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作 者

Yuanrong Li, Mingjun Xie, Shang Lv, Yuan Sun, Zhuang Li, Zeming Gu, Yong He*

機 構

浙江大學

Citation

Li Y R, Xie M J, Lv S, Sun Y, Li Z, Gu Z M, He Y. 2023. A bionic controllable strain membrane for cell stretching at air-liquid interface inspired by papercutting. Int. J. Extrem. Manuf.5045502.

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https://doi.org/10.1088/2631-7990/acef77

呼吸系統與外界環境直接相通，空氣中的病原體或者細菌極易引起疾病，并且在大規模范圍內傳播。現有肺部研究多通過動物模型，但是，由于物種差異，人類肺部疾病難以在動物模型中模擬。因此，迫切需要具有人體生理結構和功能的肺器官芯片，產生可轉化為人體所用的數據。

構建體外肺泡器官芯片主要有以下幾個難點：

• 控制不同區域應變，模擬肺泡多種多樣的變形結構

• 氣體-液體交換界面，模擬氣體/養分交換過程

• 三維仿生結構，模擬肺泡基底膜多細胞結構

• 合適的生物材料，模擬細胞生長環境

• 機械刺激，模擬肺泡呼吸過程

如何選擇合適的材料，通過新穎的結構設計及組裝是解決上述難點的關鍵。

浙江大學機械工程學院賀永教授團隊從剪紙藝術中得到靈感，在平面設計制造網格結構，通過網格結構控制三維應變。構建具有局部力學調控能力，模擬基底膜重要結構和功能的仿生肺泡器官芯片。相關論文“A bionic controllable strain membrane for cell stretching at air-liquid interface inspired by papercutting”發表在《International Journal of Extreme Manufacturing》期刊上。浙江大學機械工程學院賀永教授為論文通訊作者，李元戎博士為一作。

圖1 仿生肺單元的構建

剪紙拉花靈感設計仿生基底膜

仿生基底膜由PCL網格和涂敷的水凝膠組成，受“剪紙拉花”過程啟發，設計了一系列結構調控局部應變。PCL網格由不同半徑的同心圓和向外發散的曲線構成，在形變時圓環基本不發生改變，而不同弧度的曲線控制附近水凝膠的形變程度，通過改變曲線弧度實現模擬多種肺泡變形的能力。

圖2 結構調控局部應變。

重力與表面張力平衡構建氣液界面

利用水凝膠多孔結構實現了“透而不漏”的特性，表現為細胞無法穿透水凝膠，但是氣體/營養物質可以穿透水凝膠，液體的重力與表面張力在仿生基底膜上相平衡。仿生肺泡模型由液體（血液）腔室，氣體（肺泡）腔室，帶有血管細胞和肺部細胞的仿生基底膜構建完整氣血屏障結構。

圖3 氣液屏障構建。

GelMA 具有很好的細胞粘附性和機械性能，能夠穿透4-500kDa的物質。通過材料工藝優化得到最貼近肺泡基底膜硬度，厚度，滲透率的參數。

圖4 仿生基底膜材料優化。

正負壓強交替實現仿生呼吸

在液體腔室和氣體腔室分別正壓和負壓交替，驅動仿生基底膜鼓起下降，模擬肺泡呼吸過程。

圖 5 肺 器官 芯片機械刺激 。

構建完整氣血屏障的機械通氣模型，進行藥物評估

機械通氣是借助呼吸機建立氣道口與肺泡間的壓力差，給呼吸功能不全的病人以呼吸支持。但在很多情況下，肺的病變是不均一的，在機械通氣過程中，過度膨脹的肺組織與正常肺組織之間、反復開閉的肺組織與正常肺組織之間以及擴張程度不同的肺組織之間，都會產生較大的剪切力，造成肺損傷。

圖6 構建氣血屏障用于藥物評估。

通過肺器官模型，在36%面形變率條件下構建機械肺損傷病理模型。隨后，模擬口服/注射方式通過血液（液體腔室）給洛匹那韋/利托那韋藥物治療疾病。結果表明洛匹那韋/利托那韋可降低過拉伸狀態下Lamin A的表達，有效預防機械通氣所致肺損傷。

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撰稿：作者 編輯：范珂艷 審核：關利超