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關于長壽與限制熱量攝入之間的關系，科學界在近百年前就有見解：在不犧牲營養的前提下，減少50%的熱量攝入可延長蠕蟲、果蠅以及某些老鼠種類的壽命。

相關研究隨著歲月累積而越發深入。十多年前，頂尖刊物報道了所謂“熱量限制”(calorie restriction)對獼猴健康及壽命的影響，不過結論并不統一——有《科學》文章表明，將熱量攝入減少30%左右即可顯著延長靈長類動物的壽命，延遲年齡相關疾病的發生；《自然》刊載的工作則指出，熱量限制的作用機制非常復雜，未必能令壽命增加。

目前學界對于卡路里、體重、代謝健康和壽命之間的復雜關系仍難有定論，但總體而言，我們傾向相信適度的熱量限制可以改善代謝，有助于抗衰延壽。

這里再援引一份支持減卡延壽觀點的近期報告：在迄今為止最大的熱量限制試驗之一，為期兩年的CALERIE試驗中，研究團隊發現，無論你是青春正盛還是人到中年，只要做好飲食管理，適度限制熱量，減少25%的熱量攝入并堅持兩年，就會獲得許多健康益處，例如改善堵塞血管的膽固醇水平和提高對胰島素的敏感性，延緩衰老，降低死亡風險。事實是，很多人都難以堅持飲食管理。

而從另一方面來講，限制卡路里攝入可能導致肌肉萎縮、免疫受損以及體溫下降等問題——這些常見于老年群體的問題與抗衰老理念相對立，也展現了長壽與熱量限制之間關系的復雜性。

有人提出這樣的設想：能否開發出某種藥物或療法，能在用藥者機體內模仿熱量限制的抗衰老原理，帶來健康益處，同時使機體避免真正的節食從而不受負面影響？

2024年12月，廈門大學的代謝生物學家林圣彩與同事于《自然》連發兩篇文章，介紹了他們新發現的能模擬熱量限制效果的分子——讓用藥的小鼠既獲得限熱的益處，又無需真餓肚子。

意想不到的來源

動物機體對食物的反應非常復雜。會有大量蛋白質發揮作用以幫助消化，另一些蛋白則聚集起來吸收營養并引發下游效應，例如增加肌肉或增強免疫系統。

代謝的迷宮令科學家撓頭。林圣彩等人卻找到了線索，那就是“腺苷酸活化蛋白激酶”（AMPK蛋白質）。當機體經歷熱量限制后，AMPK會被激活，并組織細胞內的多個過程。

研究團隊嘗試從血清中尋找能刺激節食小鼠產生AMPK的分子。在篩選了1200多種代謝分子后，他們發現大約200種在小鼠節食后有所增加；然后，他們對每種分子進行細胞測試，確定其是否激活了AMPK。

最終有一種分子脫穎而出，那就是石膽酸(簡稱LCA)，膽汁的成分之一。

膽汁是一種能消化脂肪和吸收維生素的黃綠色液體，合成于肝臟，儲存于膽囊。當膽汁被釋放至消化道時，腸道細菌會將其轉化為LCA以及其他類似的化學物質。此前已有研究證明，給蠕蟲和果蠅喂食石膽酸可延長其壽命，酵母也能因LCA受益。

魚與熊掌可以兼得

林圣彩團隊將少量LCA摻入飲用水中并喂給老年小鼠，如此持續一個月，這些實驗動物能隨時隨意進食，不限制熱量。另外設置飲用普通水的對照組。

結果表明，相較于對照組，飲用LCA的老年小鼠在新陳代謝、胰島素敏感性和血糖水平控制方面都得到改善，它們跑得更遠、更久，能更有力地抓住東西，鍛煉后的肌肉恢復也更好，它們的細胞能量工廠，也就是線粒體，更加高效地運轉，數量也增加了。令人驚訝的是，LCA還提高了GLP-1(司美格魯肽等減肥神藥的關鍵)水平，且不以肌肉損失為代價。

上述所有效果都基于AMPK——缺乏該蛋白質的老年小鼠沒能從LCA中得到任何健康益處。

至于延壽，蠕蟲和果蠅可因LCA收獲最多20%的壽命增加，小鼠的壽命卻只增加了一點點，而且此種變化缺乏統計學意義。

作者團隊認為，僅就健康益處來說，這些發現是一個很棒的起點，LCA雖未延長嚙齒動物壽命，卻發揮了抗衰老的實質作用，有助于避免常見的年齡相關問題。

LCA的套路與熱門抗衰補劑一樣

林圣彩與同事深入探索了LCA在細胞內的作用原理。結果令人意外，石膽酸竟能結合一種名為TULP3的蛋白質，進而激活去乙酰化酶，再通過一系列反應激活AMPK，而這套機制與白藜蘆醇的相同。

白藜蘆醇是一種非黃酮類的酚類物質，由植物為抵御細菌或真菌入侵而產生，其天然來源包括葡萄、藍莓、樹莓以及桑葚等。作為強效抗氧化劑，白藜蘆醇對動物體健康和壽命的影響一直為學界關注，許多研究都論證了它的抗衰延壽之用。

哈佛大學的長壽研究專家大衛·辛克萊(David Sinclair，未參與相關工作)表示：“新研究的數據基本證明LCA通過與白藜蘆醇相同的激活機制發揮作用……這是個了不起的發現。”

當然，科學家仍面對諸多疑問。一方面，服用高劑量的LCA會對肝臟產生毒性，當它與破壞DNA的化學物質結合時，也可能增加患癌風險。另一方面，目前尚無證據表明切除儲存膽汁的膽囊會增加年齡相關疾病的發生率。

飲食只是長壽的一部分。最近一項研究針對遺傳多樣性小鼠調查熱量限制的效果，結果發現基因可能是決定壽命的更關鍵因素。

未來我們需要在更多年齡段和具有更大遺傳多樣性的小鼠群體中測試LCA效果，測試周期也應當持續時間更久。

據稱，林圣彩團隊已開始給猴子服用LCA，同時監測其健康狀況。“他們的后續發現有望成為聯系熱量攝入與年齡相關疾病的里程碑。”辛克萊說道。

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