Cardiology Plus 2024年第四期發表了來自 印度Ramaiah Medical College 大學Sri Vaishnavi Umesh教授的題為 “Endocannabinoids and atherosclerosis: the future of therapeutic strategies—a review” 的綜述。該綜述探討了內源性大麻素系統各組成部分與動脈粥樣硬化發病機制之間的復雜相互作用 。

動脈粥樣硬化是全球心血管疾病（CVD）發病率和死亡率的主要原因，其特征為動脈壁的脂質積聚、慢性炎癥和斑塊形成。近年來的研究突出強調了內源性大麻素系統（ECS）在動脈粥樣硬化發病機制中的關鍵作用，為治療干預開辟了新的方向。

圖1. ECS在各器官中的作用

內源性大麻素系統：維持體內平衡的核心

ECS 是一種廣泛存在的信號網絡，由內源性大麻素[如花生四烯乙醇胺（AEA）和 2-花生四烯酰甘油（2-AG）]、大麻素受體（CB1 和 CB2）以及代謝酶（FAAH 和 MAGL）組成，對維持體內平衡至關重要。盡管 ECS 在中樞神經系統中的作用已得到深入研究，但其在心血管病理學中的功能正在受到越來越多的關注。

在血管生物學中，CB1 和 CB2 受體表現出截然不同的作用。CB1 激活會促進動脈粥樣硬化相關的炎癥、內皮功能障礙和泡沫細胞形成；而 CB2 激活則具有抗炎保護作用，能增強內皮功能并穩定動脈粥樣硬化斑塊。這種對立的作用使 ECS 成為潛在治療研究的重要靶點。

圖3. CB1 和 CB2 受體在動脈粥樣硬化中的作用

ECS 與動脈粥樣硬化的聯系機制

研究闡明了內源性大麻素如何在動脈粥樣硬化的不同階段發揮作用：

• 內皮功能障礙：CB1 激活會產生活性氧（ROS），加劇炎癥并損害內皮功能。相反，CB2 激活可減少這些影響，降低單核細胞的粘附和遷移，保護內皮功能。

• 泡沫細胞形成：巨噬細胞是動脈粥樣硬化斑塊形成的核心細胞，表達 CB1 和 CB2 受體。CB1 激活會促進細胞內膽固醇的積累和促炎性細胞因子的釋放，而 CB2 激活則通過增強膽固醇逆向轉運并抑制泡沫細胞形成來發揮保護作用。

• 斑塊穩定性：動脈粥樣硬化斑塊的穩定性取決于促炎和抗炎過程之間的平衡。CB1 激活會降解膠原蛋白，從而增加斑塊破裂的風險；相反，CB2 激活能促進纖維帽形成，降低斑塊的脆弱性。

治療潛力

ECS 提供了有前景的治療靶點，以應對動脈粥樣硬化：

• CB1 拮抗劑：利莫那班（Rimonabant）是一種選擇性 CB1 拮抗劑，在臨床前研究和臨床試驗中已被證明能減緩動脈粥樣硬化的進展并改善血脂譜。然而，其安全性問題限制了其臨床應用。

• CB2 激動劑：如 WIN55212-2 和 JWH133 等化合物在動物模型中表現出顯著的抗炎作用，并能穩定斑塊和改善內皮功能。

• 酶抑制劑：抑制 FAAH 和 MAGL 這些與內源性大麻素代謝相關的酶，可以通過調節 ECS 的活性水平提供額外的治療機會。FAAH 抑制劑通過提高 AEA 水平，展現了抗炎和心臟保護作用的潛力。

結論與未來方向

這項研究強調了 ECS 在動脈粥樣硬化中的雙重作用：CB1 受體的激活促進疾病進展，而 CB2 受體的激活具有保護作用。雖然臨床前研究已揭示了 ECS 靶向治療的巨大潛力，但將這些發現轉化為安全有效的臨床治療仍面臨重大挑戰。進一步的研究對于優化這些治療策略，并評估其在人類群體中的安全性和有效性至關重要。

隨著研究的不斷深入，ECS 可能為心血管疾病的治療開辟全新方向，幫助應對這一全球最緊迫的健康挑戰之一。

引用本文：Umesh, Sri Vaishnavi1,*. Endocannabinoids and atherosclerosis: the future of therapeutic strategies—a review. Cardiology Plus 9(4):p 283-290, October-December 2024.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000103

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