上海
造血干細胞（HSC），是一類具有自我更新和多向分化潛能的干細胞，是整個血液系統的源頭，當造血干細胞發生突變時，使其更具有生長優勢，就會發生克隆性造血，從而增加患心臟病、血癌和其他疾病的風險。
抑制突變造血干細胞的擴增或許可以預防發展為嚴重疾病的風險，但目前尚未找到有效的干預措施。DNMT3A基因突變是克隆性造血中最常見的驅動突變之一，尤其是R882位點的突變。
近日，加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的研究人員在
Nature上發表了一篇題為“Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878H HSPCs”的研究論文。研究顯示，突變造血干細胞的線粒體呼吸作用更強，從而具有更強的生長優勢，而二甲雙胍能夠通過抑制線粒體呼吸作用，選擇性降低突變造血干細胞的競爭優勢，降低克隆性造血相關的疾病，包括血癌和其他與年齡相關的炎癥性疾病等。
截圖來源：
Nature
在這項研究中，研究人員分析了
DNMT3A基因 R882位點突變的造血干細胞與未突變造血干細胞之間的差異，并通過體外實驗、體內實驗、單細胞RNA測序等方法分析了二甲雙胍對
DNMT3A基因R882位點突變造血干細胞的影響。
結果發現，造血干細胞
DNMT3A基因R882位點突變，導致造血干細胞發生代謝重編程，氧化磷酸化（OXPHOS）的基因表達增加，從而賦予了它們強大的競爭生長優勢。此外，敲低線粒體電子傳遞鏈（ETC）亞基基因表達，可以降低突變造血干細胞的基礎耗氧量和競爭優勢。
鑒于二甲雙胍是一種線粒體呼吸抑制劑，研究人員分析了二甲雙胍對攜帶
DNMT3A突變的小鼠造血干細胞的影響。
體外和體內實驗發現，與基因敲低研究結果一致，二甲雙胍能夠通過抑制線粒體呼吸作用，選擇性地降低了DNMT3A基因突變造血干細胞的競爭優勢。
▲二甲雙胍抑制DNMT3A基因突變HSC的競爭優勢
進一步分析發現，二甲雙胍不僅可以通過直接抑制復合物I來影響線粒體呼吸，還通過增加細胞的甲基化潛力，上調一碳代謝相關基因的表達，來選擇性抑制突變造血干細胞的競爭優勢。值得注意的是，正常細胞對相同代謝途徑的依賴程度較低，從而未受到影響。
最后，研究人員還分析了人類
DNMT3A基因突變造血干細胞，與上述結果一致，二甲雙胍治療降低了突變造血干細胞的競爭優勢，這表明二甲雙胍的作用在人類細胞中也是有效的
▲二甲雙胍抑制人類DNMT3A突變HSC的競爭優勢
研究指出，克隆性造血的存在，不僅會增加患血癌的風險，還會增加患年齡相關性炎癥性疾病的風險。有效降低突變造血干細胞競爭優勢的干預措施，有可能對很大一部分老年人的健康產生積極影響。
二甲雙胍作為一種廣泛使用的抗糖尿病藥物，具有高安全性、高可及性特點，這使得它有可能被重新用于治療或預防與克隆性造血相關的疾病。
綜上，這項研究揭示了二甲雙胍在抑制克隆性造血中的潛在作用，為研究二甲雙胍作為人類預防克隆性造血的干預措施提供了臨床前依據，為未來的治療策略提供了新的方向。
歡迎投稿：學術成果、前沿進展、臨床干貨等主題均可，。
參考資料
[1] Hosseini, M., Voisin, V., Chegini, A. et al. Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878H HSPCs. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08871-w
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