對于系統性紅斑狼瘡患兒，全新療法有望在療效和安全性中取得最佳平衡。目前，浙大兒院團隊正面向全國招募患者。

撰文丨凌 駿

責編丨汪 航

近日，“醫學界”從浙江大學醫學院附屬兒童醫院處獲悉，醫院副院長、腎臟泌尿中心主任毛建華教授團隊通過CAR-NK細胞療法，成功治療了2名系統性紅斑狼瘡（SLE）患兒。

這是全球首次將這一技術應用于SLE兒童，也是繼去年成功開展CAR-T治療后，團隊在SLE臨床治愈探索中的又一次重大突破。目前，2位患兒的病情均得到顯著改善，順利停用了原先長期使用的多種免疫抑制劑。

作為一種嚴重的自身免疫性疾病，SLE影響著全球數百萬人。患者異常的免疫系統會對大腦、心肺、腎臟、皮膚、血液系統造成嚴重損傷，即便是在非急性發作期，患者也將長期被疲勞、皮疹、發燒、疼痛等癥狀折磨。

細胞療法的問世為治愈SLE帶來了可能。目前，毛建華團隊同步開展了3大研究項目，“這些突破具有重要臨床意義，意味著更多的SLE患兒有望通過不同的、最合適的治療方式，得到完全康復。”毛建華對“醫學界”表示。

毛建華教授（左一）團隊成功開展CAR-NK細胞療法

挑戰“不死癌癥”

相關統計數據顯示，SLE的全人群發病率約在萬分之三至七，其中起病于兒童期的占到10%～20%。毛建華告訴“醫學界”，“相比成人而言，兒童本身臟器功能發育不完善，因此發病越早，預后也更差。”

13歲的小雅就是其中一員。

確診SLE2年多來，小雅飽受面部及四肢頑固性紅斑、反復口腔潰瘍和關節疼痛的困擾，盡管已經嘗試了激素、免疫抑制劑等各類藥物治療方案，但皮膚癥狀仍未能明顯改善。小雅還出現了脫發，形象受損也影響到了她的心理健康。

另一名13歲患兒小雨的病情則為嚴重——她已經發展至狼瘡性腎炎，尿檢結果顯示有大量蛋白尿、血尿和膿尿。

“SLE會累及多系統、多器官，病程超過5年的患兒，發生嚴重腎損傷的比例達到約20%。”毛建華告訴“醫學界”。同時，對于藥物控制不佳的患兒，長期的疾病活動還可能導致多種共病發生，包括狼瘡性腦病、心衰等。

沒有其他的辦法，2個家庭來到了浙大兒院，加入了毛建華團隊開展的CAR-NK細胞療法研究項目。而在此之前，全球從沒有SLE患兒嘗試過這種療法。

SLE發病的本質，是人體免疫系統的效應B細胞發生異常，產生了對自身抗原反應的自身抗體。而CAR-NK療法則利用了人體自然殺傷細胞（NK細胞）的“免疫殺傷能力”，它們經體外改造回輸到體內后，能識別并攻擊導致SLE的異常B細胞，重建患者正常的免疫系統。

小雅的治療于今年2月18日完成，毛建華團隊將事先制備的CAR-NK細胞注入她的體內。“治療過程非常順利，未出現任何不良反應。”據毛建華介紹，目前小雅已停用免疫抑制劑2個月，激素劑量也減至10mg/天，皮疹情況大幅緩解。

毛建華教授團隊查房

初步觀察到良好的有效性和安全性后，3月11日，毛建華團隊進一步完成了對小雨的治療。術后至今的1個多月時間里，她同樣無需再使用免疫抑制劑，腎功能和尿液檢查提示，小雨的狼瘡性腎炎正在持續好轉。

“剛開始我最擔心的就是各種不良反應，但現在輸注結束了，沒有出現不良反應，免疫抑制劑也都停掉了，一切都在朝好的方向發展，我們懸著的心終于能落地了?！毙∮甑哪赣H表示。

“未來的幾個月是關鍵?！泵ㄈA對“醫學界”表示，團隊將持續觀察2位患兒的恢復情況，包括機體的免疫重建狀態、能否徹底停掉激素等。但長遠而言，如何才算是徹底治愈了SLE，目前全球都沒有統一的標準。

“一般認為，患者經治療后，至少停藥5年以上病情始終未復發，可以算達到臨床治愈。這是全球第一次將CAR-NK用于SLE患兒，我們將繼續推動研究，探索CAR-NK治愈SLE的可能?！泵ㄈA說。

有望將治療費用降低2/3

事實上，在傳統的SLE治療中，藥物控制不佳并不是唯一的難題。

即便患兒病情得到了控制，“長期使用激素類藥物，也可能導致他們生長發育異常，如骨質疏松、青光眼、糖尿病等。而免疫抑制劑類藥物則會影響機體免疫功能，造成感染或其他不良事件發生?！泵ㄈA說。

疾病會造成損傷，但長期用藥也存在風險，對于醫生而言，過去只能是在綜合評估后，選擇傷害最小的方案。直到2021年8月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《新英格蘭醫學雜志》發布成果，全球首次使用CAR-T療法，成功治療了一名20歲的嚴重SLE女性患者。

細胞療法，包括CAR-T、CAR-NK療法的發展，給徹底治愈SLE等自身免疫性疾病帶來無限可能。去年，德國團隊發布了最新隨訪結果，在長達29個月的觀察中，8名患者均實現免疫重建，SLE疾病活動指數評分維持在0分。

浙大兒院腎臟內科團隊則在2024年3月，全球首次開展了針對兒童SLE的CAR-T臨床試驗，目前已完成的24例患兒癥狀均得到改善，并徹底實現停藥。

毛建華教授與第一例CAR-T治療患兒

“與CAR-T治療相似，CAR-NK也是以CAR技術為核心的新型免疫細胞療法。”毛建華表示，但與自體CAR-T療法不同的是，“CAR-NK治療無需進行‘個性化定制’，能提前標準化生產，隨取隨用，縮短治療周期，并有望將費用進一步降低2/3以上?！?/p>

2024年7月，上海長海醫院風濕免疫科全球首次匯報了CAR-NK治療成人SLE的進展，4例重癥患者經治療后均達到深度緩解，病情由“重度”轉為“輕度”，其中2例在治療15天后便達到深度緩解。

但對于浙大兒院，由于治療的對象是兒童，開展創新性臨床試驗治療有著更高的門檻標準。

技術上，“體外擴增NK細胞后，難點在于要對其進行改造，給NK細胞裝上特定的抗體靶點，讓它能定向識別異常的B細胞，在有效殺傷的前提下，還要避免‘脫靶’等導致的安全性風險?！?/p>

“我們也是在此前的CAR-T治療中不斷積累經驗，歷經了一年多的技術攻關、嚴格的倫理審批等，最終才完成了此次治療。從目前的情況來看，2個孩子沒出現嚴重不良事件，治療安全性良好，給了我們很大的信心?！泵ㄈA說。

據毛建華介紹，基于此次結果，目前浙大兒院正式啟動了“CAR-NK細胞治療兒童SLE”創新臨床研究項目，面向社會公開招募符合條件的患兒。

給更多患兒一個機會

在治療自身免疫性疾病的探索中，CAR-T療法已多次取得突破性進展，是目前全球學界、產業界最為火熱的創新研發細分賽道之一。相比之下，CAR-NK療法長期不溫不火，即便是在抗腫瘤領域，進展也頗為緩慢。

“此前的研究表明，相比T細胞，NK細胞的殺傷作用較弱，因此在對療效要求極高的抗腫瘤領域，CAR-NK得到的關注并不算多?！泵ㄈA表示，但對于兒童自身免疫性疾病，情況就不一樣了。

包括SLE在內，多數自身免疫性疾病并不屬于急性致死性疾病，患兒對治療安全性有更高的敏感度。而NK細胞具有較強的自我調節能力，“引發細胞因子釋放綜合征、中樞神經毒性等的風險更低，同時其潛在更強的組織浸潤性，更適合兒童免疫系統特點?！泵ㄈA說。

據了解，目前毛建華團隊已同步啟動“自體CAR-T”“異體通用型CAR-T”“CAR-NK”三大臨床研究項目。

“針對病情最重的那一批SLE患兒，CAR-T療法可能具有更好的應用前景。而對于重癥患兒中病情相對可控的，包括此次治療的2個孩子，CAR-NK療法能更好地平衡療效和安全性?！泵ㄈA表示，對不同病情的患兒制定最合適的個性化治療方案，是團隊的最終目標。

值得一提的是，除了探索不同療法最合適的適應證，在CAR-T治療的基礎上進一步開展CAR-NK療法研究，毛建華告訴“醫學界”，“我們也是希望更多的孩子，能得到一個治療的機會。”

每年，平均有約250名SLE患兒會來到浙大兒院，其中不少屬于難治性、重癥患兒?！八麄兊牟∏榉捶磸蛷停恳淮螐桶l都會對臟器造成新的損傷，也意味著預后變差，用藥時間可能延長，實現停藥的難度更大?！?/p>

“CAR-T治療的費用高達百萬，由醫院科研經費和相關企業承擔，但目前CAR-T研究第一階段入組已全部完成，沒有名額了?！泵ㄈA表示，“還有很多患兒在等待，所以我們決定再啟動一個項目，盡快讓孩子們得到治療，甚至是治愈?！?/p>

不僅僅是SLE患兒，據毛建華介紹，在持續開展的CAR技術系列研究中，團隊還將探索不同靶點的成藥性和有效性，進一步探索將細胞治療運用到兒童難治性腎病綜合征、ANCA相關性血管炎、系統性硬化癥、皮肌炎等在內，不同病種的自身免疫性疾病患兒中，“希望能讓更多的孩子回歸正常生活。”毛建華說。

來源：醫學界

校對：臧恒佳

編輯：莉 莉

值班編輯：文慧

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