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雌激素因其多才多藝而聞名科學界。除了在性健康和生殖健康方面扮演關鍵角色，它還能強健骨骼、滋養(yǎng)肌膚、調節(jié)血糖水平、促進血液循環(huán)、減輕炎癥以及支持中樞神經系統(tǒng)。

美國亞利桑那大學腦科學創(chuàng)新中心主任、神經科學家羅伯塔·布林頓(Roberta Brinton)如此說道：“你能說出的任何器官，都可通過雌激素獲得健康增益。”

但我們也知道，科學界認識雌激素多樣功用的過程是漫長的。

此種荷爾蒙于1923年被首次分離得到，后常被稱作“雌性性激素”。當然，雌激素在英文中的大名叫“estrogen”，由“estrus”與“gen”結合而來。“estrus”源自拉丁語“oestrus”——能將牛群刺激到瘋狂的牛虻。研究者用英文命名雌激素時，賦予它的意義就是：誘發(fā)狂熱興奮，并維持雌性的性健康。

如今，雌激素正因其可能最關鍵的功能而獲得認可，那就是對大腦的影響。神經科學家發(fā)現，雌激素不僅對健康大腦發(fā)育至關重要，也與多發(fā)性硬化癥(MS)和阿爾茨海默病(AD)等病癥相關，甚至與偏頭痛、癲癇發(fā)作和其他常見神經系統(tǒng)癥狀相關。

大量神經系統(tǒng)疾病都會受性激素波動的影響。加拿大麥吉爾大學神經病學家海曼·希珀(Hyman Schipper)近期于《腦醫(yī)學》(

Brain Medicine

如今，關于“性激素亦腦激素”的認知，正徹底改變醫(yī)生應對大腦疾病的方式——幫助他們指導治療、規(guī)避有害相互作用以及開發(fā)基于激素的新療法。

雌激素占據腦高地

小鼠大腦的熒光顯微照片

女性體內的雌激素主要由卵巢合成，腎上腺和脂肪細胞也能有少量分泌。男性則通過睪丸將睪酮轉化為雌激素，精子生成、骨骼強度、肝臟功能及脂肪代謝等都離不開這些雌性荷爾蒙。

另一方面，無論男女，雌激素都能在大腦中合成，這也凸顯了它之于神經系統(tǒng)的重要性。

美國威爾康奈爾醫(yī)學院女性腦健康計劃主任、神經科學家麗莎·莫斯康尼(Lisa Mosconi)指出：“從某種意義上說，大腦也是個內分泌器官。”

大腦富含雌激素受體，這些受體終其一生都在不斷激活與休眠。過去認為它們僅密集分布于垂體、下丘腦等能調節(jié)生殖功能的結構周圍。但莫斯康尼開發(fā)了一種活腦PET掃描技術并發(fā)現腦中到處都有雌激素受體。“它們無處不在，我們甚至找不到完全不存在受體的腦區(qū)。”

在大腦中，雌激素可直接與神經元及其他細胞內的受體結合，觸發(fā)一系列連鎖反應。它也能被分解成叫作“神經類固醇”的代謝物，產生深遠影響。

部分神經類固醇已衍生出獨立療法：孕酮代謝物“別孕烯醇酮”是抗癲癇藥物的基礎成分，目前已作為阿爾茨海默病的潛在再生療法進入了臨床試驗階段。

母體子宮內的雌激素有助于構建胚胎神經回路，引導腦細胞生成，并影響不同腦區(qū)發(fā)育。在青春期、妊娠期和更年期等重大轉變階段，雌激素會再次修剪、重塑大腦神經網絡。

不過研究者現已知曉，雌激素對大腦的塑造貫穿人的一生。它們調節(jié)神經元放電、減少炎癥、增強神經可塑性、促進葡萄糖轉化為能量、防止斑塊積聚并改善腦部血流。

當然，并非所有效應都是積極的。正如希珀等人通過動物實驗所發(fā)現的，長期使用雌激素可能加速嚙齒動物大腦某些區(qū)域老化。“這些激素從不只做單一工作。”

雌激素能改善認知嗎？

雌激素受體和雌二醇分子的示意模型

神經科學家早已了解雌激素的影響不僅限于生殖系統(tǒng)，但他們一直沒做更深入探索。在2016年前，研究者通常不會將雌性動物納入實驗，以此避開激素周期相關的行為與生理差異。

“但如果連圍繞雌性生物的實驗都不做，怎么知道雌激素是否具有神經保護作用？這簡直荒謬。”加州大學洛杉磯分校的神經病學病家朗達·沃斯庫爾(Rhonda Voskuhl)博士感慨道。

1998年，沃斯庫爾試圖找到能保護大腦免受多發(fā)性硬化癥侵害的分子。MS作為一種自身免疫疾病，會攻擊神經細胞，剝蝕其保護鞘。據稱，美國有約百萬人罹患此癥，其中多為女性。雖然當時已有藥物能減輕炎癥、阻止神經進一步脫鞘，但效果有限。沃斯庫爾指出：“必須添加直接作用于大腦的成分。”

她的研究始于一個臨床現象：妊娠能緩解女性多發(fā)性硬化癥癥狀。在妊娠晚期，MS復發(fā)率竟下降70%，此效果不亞于最佳藥物。但這種保護是暫時的，分娩后，MS復發(fā)風險急劇回升。

沃斯庫爾明白，妊娠期間的免疫系統(tǒng)會主動“靜默”以保護胚胎這個脆弱、“半外來”的移植物。但她推測其中存在更深層機制：“母體很可能不僅具備抗炎之力，還擁有神經保護作用。”

而賦予母體這些力量的物質，最終被證實為雌三醇，一種主要由胎盤分泌的雌激素。

2016年，沃斯庫爾在有164名女性參與的隨機臨床試驗中證明，持續(xù)兩年的雌三醇治療可顯著降低MS復發(fā)率，同時改善認知功能并減少灰質萎縮。

被歐洲更年期人群用了數十年的雌三醇早已無需證明安全性。另一方面，它不同于雌二醇，不會強力結合乳腺里的受體，因此不帶來長期的乳腺癌風險。沃斯庫爾表示：“它甚至可能適用于男性，簡直是送給科學界的大禮。”

目前沃斯庫爾正嘗試驗證：是否所有更年期女性(而非僅僅是多發(fā)性硬化癥患者)能通過雌三醇獲得上述健康助益，比如“更年期引發(fā)的記憶與認知健康問題”。不過這還停留于假說階段，沃斯庫爾正通過認知測試監(jiān)測用藥女性的狀況以求驗證假說。她表示：“我只是將MS領域的方法應用到更年期領域。”

雌激素的大腦保護有窗口期

免疫熒光腦神經纖維的顯微鏡視圖

這不是第一次有人提出將雌激素療法用作解決更年期女性認知問題的萬能藥。希珀坦言：“在2000年前，雌激素看起來就像包治百病的靈丹妙藥。”

那時候學界普遍認為它能保護衰老大腦免受中風和阿爾茨海默病侵襲，大量動物實驗和部分觀察性的人類研究似乎也支持此種觀點。

不過風向在2003年逆轉了。

一項旨在追蹤激素療法對絕經后婦女長期影響的臨床試驗項目“女性健康倡議記憶研究”(WHIMS)表明，僅服用雌激素(而非雌激素+孕激素)的老年女性罹患癡呆癥的風險是安慰劑組的兩倍。這無疑是具有里程碑意義的工作，也徹底改變了醫(yī)學界的認知。

由此，醫(yī)生停止為絕經女性開具雌激素處方，女性也因恐慌而停藥。馬里蘭大學神經科學家瑪格麗特·麥卡錫(Margaret McCarthy)回憶道，許多科學家的態(tài)度變成了——“還研究什么？反正沒人敢用雌激素了。這簡直就是災難。”

后續(xù)研究揭示，上述風險僅存于65歲及以上(即停經至少10年后)才開始雌激素治療的女性群體。一項薈萃分析表明，對于50~55歲女性，雌激素對癡呆風險的影響呈中性；而更年輕的女性根本未被納入WHIMS。

該薈萃分析負責人、布萊根婦女醫(yī)院神經內分泌學家喬安·曼森(JoAnn Manson)強調：“時機決定一切。越來越多證據表明，雌激素對認知功能的保護作用存在關鍵窗口期。”

鑒于此，研究者不應再局限于所謂“雌激素具有神經保護作用”的概念，而需要探索更細致入微的問題：這種激素究竟于何時、以何種方式守護大腦？

阿爾茨海默病易感性的開端

在更年期階段，雌激素之于大腦健康的作用展現得最淋漓盡致。由于雌激素水平下降，困擾無數中年女性的認知癥狀接踵而至，包括潮熱、睡眠中斷和腦霧等。一些神經科學家認為，雌激素缺失正是女性阿爾茨海默病患者數量兩倍于男性患者的主因。

當雌激素水平降低時，大腦代謝模式會發(fā)生轉變。在更年期之前，大腦主要依靠葡萄糖供能，雌激素則幫助實現葡萄糖向能量的轉化；而布林頓等人通過動物實驗發(fā)現，進入更年期后，大腦開始消耗包括自身白質在內的替代燃料。

布林頓解釋稱：“這屬于饑餓反應，與生殖功能無關，而由大腦經歷的轉變決定。”

此種代謝轉變似乎標志著阿爾茨海默病易感性的開端。從理論上說，這可能也是通過雌激素療法等干預手段預防認知衰退的關鍵窗口期。2014年，布林頓向神經影像學專家莫斯康尼博士尋求合作，希望能從活人大腦里觀察到自己預期的轉變。

阿爾茨海默病患者神經元的透射電子顯微照片

彼時醫(yī)學界僅能通過血液檢測雌激素水平。莫斯康尼意識到，全美數百萬人正接受各類雌激素治療，卻無人知曉這些治療對大腦的影響。“這太荒謬了。”于是她改造了乳腺癌雌激素受體示蹤劑，開發(fā)出可觀測大腦雌激素受體的成像技術。

2024年，布林頓和莫斯康尼驚訝地發(fā)現：絕經后婦女大腦中的雌激素受體數量大幅增加，原因可能是需要獲取更多雌激素。但有意思的是，受體數量越多的患者反而在記憶力和認知測試中得分越低。

今年2月，莫斯康尼啟動了由非營利組織Wellcome Leap資助、總投資達5000萬美元的研究項目“內分泌學途徑降低阿爾茨海默病風險”(CARTE)。她希望能確定哪些女性群體會因雌激素相關的腦部變化而面對最大患病風險，并驗證在關鍵窗口期進行激素治療能否降低阿爾茨海默病威脅。

填補神經病學的認知盲區(qū)

科學界越發(fā)深入地理解了性激素對大腦的影響，但在一些臨床醫(yī)生看來，從理論知識向醫(yī)療實踐的轉化或許會很緩慢。希珀坦言：“每位神經科醫(yī)生都該重視這個問題。這對我們的診療工作影響重大。”

舉個例子，在治療月經相關性癲癇時，希珀醫(yī)生會選擇在患者處于月經周期的晚期黃體期時增加抗癲癇藥物劑量，因為該階段雌激素水平飆升，會加劇癲癇發(fā)作的風險。

另一方面，希珀會避免開具常用的抗驚厥藥苯妥英鈉(Dilantin)。許多神經科醫(yī)生不知道的是，苯妥英鈉能加速肝臟代謝，進而導致避孕藥里的激素分解，增加避孕失敗的風險。“他們根本想不到這種關聯(lián)。”

愛因斯坦醫(yī)學院的神經病學家耶萊娜·帕夫洛維奇(Jelena Pavlovic)也發(fā)現，月經相關性偏頭痛患者在子宮內膜脫落(雌激素水平驟降)后更易發(fā)病。了解此中規(guī)律，她便能于最佳時機施以預防性治療。

作為少數專攻頭痛和性激素的神經病學家之一，帕夫洛維奇強調：“我們必須將女性健康問題整合入神經病學體系。”

橫跨婦產科與神經病學領域的沃斯庫爾博士對此表示認同并指出，如果探究大腦的醫(yī)生與追蹤激素的醫(yī)生互不交流，最后吃虧的是患者。

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