上海
編者按：今日，Arvinas和輝瑞（Pfizer）公司宣布已為其聯合開發的明星PROTAC分子vepdegestrant向美國FDA提交新藥申請（NDA），用于治療既往接受過內分泌治療的雌激素受體陽性（ER+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、
ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌患者。根據新聞稿，若獲批，vepdegestrant將成為首個獲美國FDA批準的PROTAC雌激素受體降解劑。值得一提的是，近10年前，在此類技術剛剛起步之時，藥明康德就開始布局相關的能力和技術，并積累了大量成功經驗。隨著近年來對PROTAC了解的逐步深入，公司針對這類創新分子已搭建了完善的一體化賦能平臺，集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體，目前已成功支持超過100款PROTAC分子的開發，其中超過20個分子順利推進至臨床階段。今天這篇文章里，藥明康德內容團隊將從vepdegestrant的最新監管進展出發，與讀者分享PROTAC藥物的研發歷史與未來的潛在進展。
上市申請的主要依據
Vepdegestrant是一款潛在“first-in-class”的口服PROTAC降解劑，利用人體天然的蛋白質降解系統特異性地靶向并降解雌激素受體。它已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療經治ER陽性、HER2陰性乳腺癌。這次vepdegestrant上市申請的遞交，主要基于VERITAC-2臨床3期試驗的積極結果。試驗分析顯示，在攜帶
ESR1突變的激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌患者群體中，vepdegestrant與活性對照相比，為患者的無進展生存期（PFS）帶來統計顯著并具有臨床意義的改善。這些患者在此前接受CDK4/6抑制劑和內分泌治療后疾病出現進展。在攜帶ESR1突變的患者群體中，患者的疾病進展或死亡風險降低43%（HR=0.57；95% CI：0.42–0.77，P<0.001vepdegestrant組患者的PFS達5.0個月，對照組患者則僅有2.1個月。在攜帶
ESR1突變的所有患者亞群當中，vepdegestrant的獲益情形一致。次要終點總生存期（OS）數據尚不成熟，仍需要研究繼續評估。
Arvinas董事長、首席執行官兼總裁John Houston博士表示：“我們期待新藥申請的審評結果，也期待這個潛在首個獲FDA批準的PROTAC ER降解劑有望為有需要的患者帶來一種新治療選擇?！?/strong>
PROTAC演化史
說到PROTAC分子的歷史，還要追溯到Arvinas公司的聯合創始人，耶魯大學的Craig Crews教授與其合作伙伴，在2001年發表的一篇具有里程碑意義的論文。研究人員設計了一種人造雙功能性分子，它的一端能夠結合目標蛋白，另一端則是能結合E3連接酶的多肽。研究發現，這種分子能將目標蛋白拉到E3連接酶附近，讓E3連接酶給目標蛋白打上泛素標簽，標記它們送入細胞的蛋白酶體系統進行降解。
“未來，這一方法有望用于讓蛋白出現有條件失活，以及降解導致疾病的蛋白。”該論文的摘要里寫道。這一分子也被命名為蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），縮寫為Protac-1。
在2008年，Crews教授團隊的科學家更近一步，開發出一種雙功能小分子藥物。這款小分子的一端可選擇性結合雄激素受體，另一端結合叫做MDM2的E3連接酶。這種能夠靶向蛋白進行降解的雙功能分子也被命名為PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我們如今常用來指代靶向蛋白降解療法的“PROTAC”正是由此而來。
2013年，Crews教授聯合創辦了Arvinas公司，加速推進這一技術的科學轉化。為了測試此類分子的成藥可行性，該公司優先選擇雄激素受體和雌激素受體這兩個比較成熟的靶點。其中靶向雌激素受體的PROTAC分子，就是這次遞交上市申請的vepdegestrant（曾名為ARV-471）。由于它在前期臨床試驗中表現出選擇性降解野生型和突變型雌激素受體的出色能力，輝瑞公司在2021年與Arvinas達成超20億美元的，共同打造這款PROTAC分子成為治療ER陽性乳腺癌患者的支柱性內分泌療法。
除了vepdegestrant之外，Arvinas公司的其他PROTAC降解劑也取得了顯著進展。去年，Arvinas與諾華（Novartis）就其針對雄激素受體的第二代PROTAC降解劑ARV-766達成了超過10億美元的協議。此外，Arvinas針對LRRK2的蛋白降解劑ARV-102已進入1期臨床試驗，旨在治療帕金森病。初步分析顯示，單次口服劑量≥60 mg，或每日重復口服劑量≥20 mg時，患者腦脊液中LRRK2降解率超過50%，外周單核細胞中LRRK2降解率超過90%，表明ARV-102可實現中樞神經系統及外周LRRK2蛋白的顯著降解。
新靶點、新模式，靶向蛋白降解走向多元化
Arvinas之外，還有多家公司正在開發與PROTAC分子具有類似作用機制的新藥。例如，Kymera Therapeutics公司和賽諾菲（Sanofi）聯合開發的IRAK4靶向蛋白降解劑KT-474（SAR444656）已處于，用于治療化膿性汗腺炎（HS）和特應性皮炎（AD）。該公司靶向STAT6的蛋白降解劑KT-621處于1期臨床開發階段，潛在治療與2型炎癥相關的多種免疫和炎癥性疾病。日前的數據顯示，KT-621在每日一次口服給藥下，于所有高于1.5 mg劑量水平中實現了超過90%的平均血液STAT6降解；在所有≥50 mg的多劑量遞增組中，更在血液與皮膚中均達成完全降解。
Nurix Therapeutics公司可穿越血腦屏障的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解劑NX-5948目前處于1b/2期臨床開發階段，去年公布的 顯示，在治療復發/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）患者時，NX-5948達到77.8%的客觀緩解率，其中兩例患者已接受治療超過1年。該公司的另一款蛋白降解劑NX-2127可同時降解BTK和IKZF蛋白，已進入治療B細胞惡性腫瘤的首個人體臨床試驗。
PROTAC分子之外，基于誘導接近（induced proximity）的創新蛋白降解模式也不斷涌現。分子膠蛋白降解劑領域近兩年來得到多家大型藥企的關注。（Novartis）、 （Biogen）、 、 （AbbVie）、 （Takeda）、 （Eisai）與 （Novo Nordisk）等公司紛紛達成分子膠相關的研發合作。
專注于蛋白降解的新銳持續涌現，也進一步擴展了創新蛋白降解模式。例如，Pinetree Therapeutics開發多特異性靶向蛋白質降解劑，A輪融資1700萬美元，且與阿斯利康（AstraZeneca）達成總額超5億美元 ；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶體機制開發蛋白降解劑，種子輪融資逾千萬美元；Firefly Bio由諾貝爾化學獎得主Carolyn Bertozzi教授 ，開發蛋白降解劑-抗體偶聯藥物（DAC）。Bertozzi教授聯合創建的Lycia Therapeutics在去年也完成超1億美元的 ，推進其可降解細胞外和細胞膜蛋白的溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）技術進入臨床開發。
此外，Automera公司則致力于開發自噬靶向嵌合小分子（AUTACs）。 開發的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）技術，可以實現對特定RNA的靶向降解。 則是一家針對癌癥與遺傳疾病，以專有靶向蛋白穩定平臺開發創新療法的公司，其靶向去泛素化酶嵌合體（DUBTAC）平臺生成的小分子可以促進蛋白質上的泛素鏈移除，進而避免蛋白質的降解。
▲藥明康德快速構建雙功能性降解劑的平臺能力
作為業內靶向蛋白降解藥物開發的重要賦能平臺之一，藥明康德早在此類藥物的浪潮剛剛興起之際，就快速搭建了綜合性的賦能平臺，能力涵蓋PROTAC、分子膠、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS、以及DAC等主要分子類型。根據去年投資者開放日公布的信息，自2021年起，該平臺已為靶向蛋白降解領域中66%的活躍公司提供了賦能合作。
展望未來，靶向蛋白降解劑有著更為深遠的意義。正如這一領域的權威，丹娜-法伯癌癥研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授指出的那樣，利用口服小分子去降解蛋白質，可以讓科學家擺脫“可成藥性”的束縛，真正思考哪些靶點能夠最大程度地改變疾病進程。我們也期待看到更多蛋白降解藥物能在臨床上獲得積極進展，造福廣大患者。
參考資料：
[1] Arvinas Announces Submission of New Drug Application to U.S. FDA for Vepdegestrant for Patients with ESR1-Mutated ER+/HER2- Advanced or Metastatic Breast Cancer. Retrieved June 6, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda
[2] Arvinas and Pfizer Announce Positive Topline Results from Phase 3 VERITAC-2 Clinical Trial. Retrieved March 11, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/11/3040386/0/en/Arvinas-and-Pfizer-Announce-Positive-Topline-Results-from-Phase-3-VERITAC-2-Clinical-Trial.html
[3] 2024 WuXi AppTec Investor Day. Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved March 11, 2025, from https://static.wuxiapptec.com/6f/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf
[4] PROTAC protein degraders to drug the undruggable enter phase 3 trials. Retrieved March 11, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-024-00072-8
[5] Nurix Corporate Presentation. Retrieved March 11, 2025, from https://ir.nurixtx.com/static-files/ee8cb2f8-e482-486e-a861-ececbd15f703
[6] Arvinas and Pfizer's Vepdegestrant Significantly Improves Progression-Free Survival for Patients with ESR1-Mutant, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. Retrieved June 6, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizers-vepdegestrant-significantly-improves
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