從5月中旬開始，有媒體關(guān)注到治療阿爾茲海默病的甘露特鈉膠囊“九期一”出現(xiàn)了斷供現(xiàn)象，院內(nèi)缺貨，院外價(jià)格也在飆升。

到6月9日，有媒體報(bào)道綠谷醫(yī)藥已經(jīng)停產(chǎn)，公司將關(guān)閉相關(guān)辦公區(qū)、生產(chǎn)區(qū)。綠谷醫(yī)藥告訴健識(shí)局：情況屬實(shí)，此次停產(chǎn)是因?yàn)樗幤纷?cè)證到期，新的審批尚未通過(guò)。

這樣的現(xiàn)象并不常見，一般藥企都會(huì)在藥品注冊(cè)證到期之前提前延續(xù)注冊(cè)。對(duì)于這款藥的停產(chǎn)，也出現(xiàn)了不同的聲音。有一部分患者表示，吃了藥以后反應(yīng)力的確有提高。但在另一部分人看來(lái)，“九期一”療效不明、臨床試驗(yàn)存在瑕疵，如今的情況也是意料之中。北京大學(xué)教授饒毅也曾直接質(zhì)疑：“如果971是真藥而不是假藥，只能說(shuō)做真藥只需要走街串巷的功夫。”

至于“九期一”何時(shí)會(huì)恢復(fù)生產(chǎn)，綠谷醫(yī)藥方面表示，公司正在和有關(guān)部門積極溝通，一旦審批通過(guò)就將恢復(fù)生產(chǎn)。不過(guò)，這個(gè)時(shí)間預(yù)計(jì)需要多久，綠谷方面并沒(méi)有給出答案。

搖擺不定的藥物機(jī)制

阿爾茲海默病藥物研發(fā)難，主要是因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制太復(fù)雜，到現(xiàn)在也沒(méi)有定論，藥物研發(fā)上自然就沒(méi)有明確的作用靶點(diǎn)。輝瑞、強(qiáng)生、葛蘭素史克等一眾跨國(guó)藥企都曾在此栽過(guò)跟頭。

2019年11月，國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)了綠谷醫(yī)藥的GV-971上市，用于治療輕度至中度阿爾茲海默病。“九期一”成為2003年以來(lái)全球首個(gè)獲批上市的阿爾茲海默病新藥。

但當(dāng)年國(guó)家藥監(jiān)局給的是附條件上市：上市后3個(gè)月內(nèi)提交完成2年大鼠致癌性試驗(yàn)，同時(shí)建議繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，積極跟進(jìn)國(guó)際進(jìn)展。

提出這一要求不是沒(méi)有道理，業(yè)界對(duì)“九期一”作用機(jī)制的質(zhì)疑不少。按照綠谷醫(yī)藥的說(shuō)法，“九期一”來(lái)源于海洋里的低聚糖。有業(yè)內(nèi)人士表示，實(shí)際上就是海藻的一種提取物，一種很普通的東西。這種物質(zhì)怎么發(fā)揮這么大作用，起初連主要發(fā)明人耿美玉也不能解釋。

有報(bào)道提到，為了解釋藥物為什么有效，耿美玉不知疲倦地不斷推翻自己、推翻權(quán)威，上報(bào)到國(guó)家藥監(jiān)局的研究資料一共179箱，53萬(wàn)頁(yè)。“九期一”現(xiàn)在確定的作用機(jī)制是基于腸道菌群假說(shuō)：通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群失衡狀態(tài)、重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，減輕腦內(nèi)炎癥，改善認(rèn)知功能，進(jìn)而治療阿爾茨海默病。

國(guó)內(nèi)一直有調(diào)侃稱：“遇事不決，量子力學(xué)；機(jī)制難尋，腸道菌群”，也難怪饒毅多次提出質(zhì)疑。在他沒(méi)有發(fā)出的一份舉報(bào)材料中提到：“中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的耿美?研究員作為通訊作者的?章，號(hào)稱其發(fā)明的藥物 GV971 能夠通過(guò)腸道菌群治療小鼠的阿爾茲海默癥。這篇文章，不造假是不可能的。”

作用機(jī)制上說(shuō)不清也就算了，其臨床試驗(yàn)證據(jù)也不算扎實(shí)。在2021年啟動(dòng)的二期臨床試驗(yàn)中，“九期一”并沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性水平，三期臨床的設(shè)計(jì)上也存在瑕疵，試驗(yàn)時(shí)間僅9個(gè)月。

尚不清晰的機(jī)制、缺少權(quán)威臨床證據(jù)，可能是國(guó)家藥監(jiān)局尚未給予“九期一”續(xù)簽批準(zhǔn)的原因。

前途未卜的“神藥”

面對(duì)外界的重重質(zhì)疑，綠谷也試著證明自己。有業(yè)內(nèi)人士告訴健識(shí)局：“綠谷其實(shí)在 2019 年底就已經(jīng)完成并遞交了相關(guān)的無(wú)致癌性的結(jié)果。”

2020年4月，“九期一”開展了一項(xiàng)國(guó)際多中心3期臨床研究，計(jì)劃借此申請(qǐng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

如果“九期一”真能做完臨床試驗(yàn)，登陸美國(guó)市場(chǎng)，或許如今就不會(huì)遭遇這么多質(zhì)疑的聲音。但尷尬的是，2022年，國(guó)際多中心試驗(yàn)在試驗(yàn)才做了一半時(shí)就無(wú)疾而終了，綠谷藥業(yè)說(shuō)這是由于疫情患者脫落率上升、資金緊缺等多個(gè)因素影響。

在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，阿爾茨海默病發(fā)展比較緩慢，起碼也要需要一年至一年半才能確認(rèn)藥物有沒(méi)有效果。疫情脫落是一個(gè)因素，但更重要的是試驗(yàn)組織不力。

當(dāng)時(shí)綠谷醫(yī)藥相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，不會(huì)放棄其布局國(guó)際化市場(chǎng)的遠(yuǎn)期目標(biāo)，各項(xiàng)條件成熟后將會(huì)重啟國(guó)際三期多中心臨床研究。目前尚未看到綠谷醫(yī)藥有重啟國(guó)際臨床的消息。

說(shuō)到底，“九期一”從頭至尾都沒(méi)有得到權(quán)威的臨床證據(jù)支持，但很奇怪的是，這并不影響它的實(shí)際銷售。上市之初，“九期一”每盒895元，月治療費(fèi)約3580元，并不便宜。像鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛等主流用藥，月成本不過(guò)400元、800元。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)，自獲批上市以來(lái)，“九期一”國(guó)內(nèi)醫(yī)院端銷售額增長(zhǎng)率高達(dá)343.2%。

2021年醫(yī)保談判，“九期一”降價(jià)66.92%進(jìn)入醫(yī)保目錄，如今患者的月用藥費(fèi)用降至1184元。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)，2022年其國(guó)內(nèi)醫(yī)院端和零售端銷售額分別達(dá)到1.70億元、1.56億元，憑借一己之力撐起了綠谷醫(yī)藥。

在此次斷供事件發(fā)生之后，綠谷醫(yī)藥也對(duì)外表示近期面臨嚴(yán)重經(jīng)營(yíng)壓力，現(xiàn)金流極度緊張。未來(lái)這款“神藥”究竟還能否回到市場(chǎng)，或許需要“九期一”拿出更多數(shù)據(jù)證明自己，這也關(guān)系著綠谷醫(yī)藥的命運(yùn)走向何方。

撰稿丨方濤之

編輯丨江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng)｜李木子

插圖｜視覺中國(guó)

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