作者｜Bio-three

ASCO會(huì)議召開前夕，由于驗(yàn)證性三期臨床HERTHENA-Lung02沒(méi)有達(dá)到OS終點(diǎn)，默沙東與第一三共宣布自愿撤回HER3 ADC新藥Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治療EGFR突變NSCLC的上市申請(qǐng)，為HER3 ADC藥物的開發(fā)蒙上陰影。

同時(shí)，根據(jù)默沙東本次ASCO會(huì)議期間更新的研發(fā)策略來(lái)看，似乎其已經(jīng)將Patritumab deruxtecan重點(diǎn)轉(zhuǎn)型乳腺癌的開發(fā)了，并且所有臨床試驗(yàn)均處于早期階段。

雖然同屬于人表皮生長(zhǎng)因子受體家族（human epidermal growth factor receptor，HER）一員，但是HER3并沒(méi)有如HER2一樣在藥物領(lǐng)域取得成功，30年僅有一款相關(guān)藥物Zenocutuzumab獲批上市。

靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)之所以進(jìn)展緩慢，主要是由于HER3本身結(jié)合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，且沒(méi)有合適的Biomarker反映HER3激活與否，進(jìn)而給藥物研發(fā)帶來(lái)非常大的困擾。

基于新的機(jī)制，ADC藥物的開發(fā)一度為HER3開發(fā)帶來(lái)希望，但Patritumab deruxtecan的開發(fā)并不太順利。此前阿斯利康向第一三共退回其研發(fā)，隨后第一三共和默沙東尋求了合作，但是目前看來(lái)仍然不夠順利。

顯然HERTHENA-Lung02此役過(guò)后，HER3在非小細(xì)胞肺癌中競(jìng)爭(zhēng)格局中失去后先發(fā)優(yōu)勢(shì)，將和如TROP2在內(nèi)的其他ADC藥物一樣，在EGFR突變的二線治療中各顯神通。

此次ASCO會(huì)議中，映恩生物也首次公開了其HER3 ADC藥物DB-1310的相關(guān)數(shù)據(jù)，基于差異化抗體和ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，呈現(xiàn)出比Patritumab deruxtecan更優(yōu)的臨床結(jié)果，未來(lái)仍然值得期待。

同時(shí)，隨著對(duì)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）配體NRG1的結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)，在體內(nèi)NRG1可與 HER3 結(jié)合，進(jìn)而使得HER3發(fā)生構(gòu)象的改變，從而實(shí)現(xiàn)二聚化、磷酸化和信號(hào)通路的激活，顯然不容忽視聯(lián)合療法，以及ERFR/HER3、HER3/c-Met等雙抗ADC藥物的開發(fā)。

百利天恒的EGFR/HER3 ADC藥物EGFR/HER3雙抗藥物iza-bren（BL-B01D1），此前已經(jīng)展現(xiàn)過(guò)在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌治療的非凡療效。此次ASCO會(huì)議期間，進(jìn)一步展示了非EGFR經(jīng)典突變的非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展。

83位可評(píng)估患者整體的客觀緩解率（ORR）為46.2%，cORR為39.7%，mPFS為7.0個(gè)月，疾病控制率（DCR）為85.9%，為其它突變的非小細(xì)胞肺癌患者治療帶來(lái)希望。

除了非小細(xì)胞肺癌，iza-bren（BL-B01D1）本次ASCO會(huì)議還帶來(lái)了小細(xì)胞肺癌中的臨床進(jìn)展，總體人群的總緩解率（ORR）為55.2%，確認(rèn)的ORR為44.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.0個(gè)月，中位總生存期（OS）為12.0個(gè)月，超越了目前ADC藥物在小細(xì)胞肺癌大部分的生存期數(shù)據(jù)。

同時(shí)，結(jié)合全球首款獲批上市HER3療法，Merus開發(fā)的HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab在包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種NRG+實(shí)體瘤中取得了30%的客觀響應(yīng)率，未來(lái)如果有基于雙重機(jī)制開發(fā)的雙抗ADC同樣值得期待。

除了開發(fā)雙抗協(xié)同機(jī)制藥物，基于靶點(diǎn)機(jī)制的復(fù)雜性，HER3 ADC還需要選擇更好的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以及克服交叉耐藥，從藥物結(jié)構(gòu)方面設(shè)計(jì)具有更低毒性的ADC產(chǎn)品。

基于以上分析，對(duì)于HER3 ADC藥物開發(fā)未來(lái)，顯然Patritumab deruxtecan的開發(fā)失敗并不能否定整個(gè)領(lǐng)域藥物的開發(fā)，除了從源頭設(shè)計(jì)開發(fā)下一代ADC藥物，還需要嘗試一線治療中聯(lián)合EGFR TKI藥物應(yīng)用、靶向其他驅(qū)動(dòng)基因突變以及提升對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療等，同時(shí)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胃癌等瘤種中也具備探索空間。

如美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）主席、加拿大多倫多瑪格麗特公主癌癥中心Lillian L. Siu教授，在本次ASCO會(huì)議上對(duì)于HER3靶向療法，或者相關(guān)ADC藥物的開發(fā)評(píng)價(jià)一樣：“It’s not too early, but it’s not yet?！?/strong>

參考文獻(xiàn)：

1.第一三共ASCO 2025 investor presentation

2.默沙東ASCO 2025 investor presentation

3.N Engl J Med 2025;392:566-576

4.Lillan L. Siu, ASCO 2025 discussion: Is HER3 the Neu HER2 or is it too soon?

公眾號(hào)內(nèi)回復(fù)“ADC”或掃描下方圖片中的二維碼免費(fèi)下載《抗體偶聯(lián)藥物：從基礎(chǔ)到臨床》的PDF格式電子書！

公眾號(hào)已建立“小藥說(shuō)藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請(qǐng)主動(dòng)告知姓名、工作單位和職務(wù)。