新治療模式的不斷涌現為藥物開發提供了越來越多的可能性，但新分子類型層出不窮也給早期藥物發現帶來了新挑戰：哪種治療模式才是靶向特定靶點最有效的手段？近日，美國化學會旗下的C&EN網站的一篇文章中，多位業界專家圍繞如何選擇治療模式進行了深入探討。點擊文末“閱讀原文/Read more”，即可訪問原文網址。

20年前，單克隆抗體憑借對靶點高度選擇性的結合剛剛嶄露頭角，展現出作為潛力療法的前景。如今，這種治療模式不僅成為臨床應用的“主力軍”之一，還催生了包括抗體偶聯藥物（ADC）在內的大批創新生物藥，它們借助抗體的靶向能力，聚焦于細胞表面靶點。

與此同時，針對細胞內靶點的治療模式也迅速增加。從過去模仿底物阻斷酶活性的傳統小分子，到如今能夠操控蛋白-蛋白相互作用的大型化合物，再到針對編碼致病分子的DNA或RNA的新方法，治療模式持續多樣化。

藥物化學家將這些不同類型的藥物，包括小分子、大分子、多肽、RNA、蛋白質、細胞療法，以及如ADC這種跨界混合體，統稱為治療模式（modalities）。許多研究人員對不同分子類型帶來的新能力感到興奮。然而豐富的治療模式也給藥物發現領域帶來挑戰——針對同一個疾病靶點，可能存在二三十種可行路徑。

盡管大型藥企能夠同時嘗試多種治療模式，但對大部分研究團隊而言，全面評估所有可能的模式并不現實。因此，業界專家認為，選擇治療模式通常需要綜合權衡多種因素：包括對靶點的認知深度、各種治療模式的優勢和不足，以及團隊擁有的資源與專業知識。

圖片來源：123RF

從假說出發

任何藥物發現項目都源于治療假說，即通過干預特定靶點能夠改善疾病結局。該假說還可以細分為多種實現路徑，每種機制都是一個從屬假說。加州大學舊金山分校的藥物化學教授Michelle Arkin以轉錄因子為例，闡述了這種假說的細分：“你可以抑制轉錄因子的表達、加速其降解、阻斷它與其它蛋白的相互作用、阻止其結合DNA、或停止下游基因的轉錄。每一種方法都可能產生不同的結果。”

Arkin教授長期關注轉錄因子，她的團隊在利用小分子藥物來調控蛋白-蛋白相互作用，其中一個治療假說是將轉錄因子移出細胞核可能幫助治療某些癌癥。為此，團隊正嘗試開發分子膠，通過誘導接近（induced proximity）增強轉錄因子與伴侶蛋白的結合。

Arkin教授指出，這種將兩個無序蛋白“黏在一起”來改變其細胞內定位的方法，拓展了分子膠的應用范圍，以往分子膠多用于驅動蛋白降解。這一新策略展示了藥物設計者不僅擴展了治療模式的種類，也在不斷創新每種模式的應用方式。

對靶點生物分子與疾病關聯的認知越深入，治療假說就越清晰。然而這種認知往往需要數十年、多視角的實驗研究積累才能獲得。

對靶點進行排序

在藥物發現領域，靶點的排序與優先級評估至關重要。Open Targets的科學家David Ochoa博士指出：“整個藥物發現過程就是降低風險的過程。潛在新藥失敗率高達90%，對問題了解越透徹，風險就越低。”

Open Targets倡議是一個公私合作伙伴關系，旨在利用多種來源的信息生成治療假說。該組織的生物信息學研究人員對人類遺傳學、CRISPR篩選、蛋白組學、轉錄組學數據以及從學術文獻中發掘的洞見進行整理，幫助研究者直觀地評估和優先排序潛在藥物靶點。

▲Open Targets對潛在藥物靶點進行排序和優先級評估的示例，基因1因在多個維度上具有強有力的證據，被評為針對疾病X的最優靶點（圖片來源：參考資料[1]）

在評估靶點成藥性時，研究者也會開始思考該生物分子可能適合哪類化學干預。除此之外，還要檢查靶點的三維結構、結合口袋和化學反應活性，尋找針對靶點的突破口。

發揮團隊專長

團隊自身的專業優勢也是選擇治療模式的重要原因之一。有時，戰略決策的關鍵并非特定模式與靶點的契合度，而是靶點與團隊核心技術的匹配程度。以專注蛋白降解的Arvinas公司為例，其首席科學官Angela Cacace博士強調，團隊會根據PROTAC模式的特性選擇靶點。“這個靶點是否發生突變？我們能否選擇性靶向該突變？它在特定環境下是否過度表達？”

Arvinas正在開發的候選藥物ARV-102，是一種靶向帕金森病相關線粒體激酶LRRK2的PROTAC。Cacace博士表示，PROTAC在調控該蛋白的GTP酶活性和作為信號支架的功能方面，具有小分子抑制劑無法比擬的優勢，因此她對LRRK2項目充滿信心。然而她也指出，若某項目無法提供此類差異化優勢，Arvinas會果斷終止開發。“我們在臨床前階段就會仔細評估，PROTAC是否具備其它機制無法實現的差異化優勢。”

Cacace博士同時指出，治療模式的選擇通常取決于為特定患者群體設計合適藥物的需求。除了作用機制外，候選分子的半衰期、組織分布等藥代動力學特征也是關鍵考量因素。

大藥企和投資人的考量

Arvinas等新銳生物技術公司致力于將特定技術轉化為藥物產品。而大型藥企通常能夠全面布局各種治療模式，對同一靶點嘗試多種方法，擇優推進，或直接收購小公司開發的項目。然而，大藥企在決定重點開發哪些治療模式時也有自己的考量。

日前，武田（Takeda）公司的研發總裁Andrew S. Plump博士在接受

Nature Reviews Drug Discovery

“我們早就知道，總有一天需要將治療模式精簡到最具潛力的幾種。”Plump博士說。他補充道，目標是在生物學機會與深度專業能力之間找到最佳平衡。“這四種模式能夠實現多種治療效果，”他解釋道，“我們不想把自己局限住。”與此同時，大型藥企也必須在制造工藝和制藥科學方面具備卓越能力，才能在生物醫藥產業中脫穎而出。

Plump博士指出，在探索新治療模式的過程中，大藥企學到的最重要經驗之一是：每增加一種新模式，都需在內部投入大量資源。這是因為大藥企與小型生物技術公司最大的區別之一，就在于前者化學、制造與質量控制，以及制藥科學的能力。它們能夠在高質量、低成本的情況下，快速且可重復地生產各類模式分子。

經過一段時間的摸索，武田逐漸意識到兩個現實：首先，許多技術平臺未能奏效；其次，公司的研發管線逐漸在某些治療模式上日益豐富。因此，武田決定聚焦于小分子、生物制品、ADC和同種異體細胞療法這四種模式。目前，公司在這些模式上積累了深厚的內部專業知識，在與合作伙伴合作時，能夠精準明確各方的需求。

投資者在尋找有前景的候選藥物時，也會全局審視各類治療模式，挑選最具潛力的機會。Avalon BioVentures的管理合伙人Sandy Madigan博士表示，他們并不偏重特定的治療模式，“無論是小分子、大分子、降解劑、PROTAC還是分子膠……我們都要看數據，”他補充說，“當多種治療模式并存時，可能并不存在完美的答案。最終，還是要讓數據說話，科學必須主導決策。”

參考資料：

[1] How to choose a disease-fighting molecule. Retrieved April 22, 2025, from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/choose-disease-fighting-molecule/103/web/2025/04

[2] Back to therapeutic modality basics. Retrieved April 22, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41573-025-00072-4

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