心血管疾病是危害人類健康的頭號殺手，其中心力衰竭是各類心臟疾病發(fā)展的終末期階段。心肌肥大作為心臟應(yīng)對壓力的適應(yīng)性反應(yīng)，在持續(xù)病理性刺激下則會進展為病理性心臟肥大，最終導(dǎo)致心力衰竭。基礎(chǔ)和臨床前研究表明，預(yù)防和治療心肌肥大能有效延緩心力衰竭的發(fā)生。因此，深入理解并有效干預(yù)病理性心肌肥大已成為心血管領(lǐng)域亟待解決的重要科學問題之一。近年來，線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAMs)因其調(diào)控細胞鈣信號、脂質(zhì)代謝和能量平衡的核心作用，被發(fā)現(xiàn)在心臟肥大向心衰進展中扮演關(guān)鍵角色。然而，調(diào)控MAMs結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵分子機制，尤其涉及哪些關(guān)鍵蛋白，仍需深入探索。因此，揭示MAMs的結(jié)構(gòu)和功能對深入解析病理性心肌肥大機制及尋找干預(yù)新靶點具有重大意義。

2025年6月10日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院胡新央教授團隊在Circulation上發(fā)表了題為“FMO2 Prevents Pathological Cardiac Hypertrophy by Maintaining the ER-Mitochondria Association Through Interaction With IP3R2-Grp75-VDAC1”的研究論文。該研究綜合運用多組學技術(shù)、基因編輯模型及創(chuàng)新干預(yù)策略，首次揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白黃素單加氧酶2 (FMO2)是MAMs的關(guān)鍵組分，闡明其通過穩(wěn)定線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)連接結(jié)構(gòu)、調(diào)控鈣信號與能量代謝來抵抗病理性心臟肥大的新機制，為干預(yù)病理性心肌肥大提供新靶點。

首先，為了闡明病理性心肌肥大的潛在分子機制，研究團隊通過對人類肥大心臟組織進行RNA測序及小鼠肥大心臟的MAMs靶向蛋白質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)FMO2表達在病理性心臟肥大中顯著降低。這一現(xiàn)象在人類組織、小鼠主動脈縮窄模型、自發(fā)性高血壓大鼠模型及體外受刺激心肌細胞中均獲驗證。通過免疫熒光、亞細胞組分分離和免疫電鏡證實，F(xiàn)MO2不僅定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，更特異富集于MAMs結(jié)構(gòu)域。值得注意的是，在肥大心臟中，F(xiàn)MO2在MAMs區(qū)域的豐度顯著下降，凸顯其在MAMs功能中的特異性作用。

研究團隊進一步構(gòu)建心臟特異性FMO2基因敲除小鼠，當這些小鼠承受壓力負荷時，它們表現(xiàn)出顯著加重的心臟肥大、心功能嚴重惡化、心肌細胞增大以及心衰標志物(ANP、BNP、β-MHC)表達急劇升高。

進一步，利用心臟特異性啟動子驅(qū)動的腺相關(guān)病毒在小鼠心臟中過表達FMO2。結(jié)果顯示，F(xiàn)MO2過表達能顯著減輕TAC誘導(dǎo)的心臟肥大、改善心功能并顯著降低心衰標志物表達。體外實驗亦證明：敲低FMO2加劇苯腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細胞肥大，而過表達FMO2則有效抑制肥大。

進一步的機制研究，通過共聚焦顯微鏡和透射電鏡直接觀察到：FMO2的缺失會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的接觸顯著減少，接觸緊密性降低。相反，F(xiàn)MO2的過表達則能維持或恢復(fù)這種關(guān)鍵的物理連接。

免疫共沉淀和鄰近連接技術(shù)進一步揭示：FMO2直接結(jié)合到關(guān)鍵的鈣離子通道復(fù)合體IP3R2-Grp75-VDAC1上。該復(fù)合體介導(dǎo)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放并流入線粒體。鈣離子探針檢測顯示：FMO2缺失時線粒體鈣攝入減少，而過表達時則恢復(fù)。由此可見，F(xiàn)MO2通過維持MAMs結(jié)構(gòu)完整性和IP3R2-Grp75-VDAC1復(fù)合體功能，保障鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高效流入線粒體。既往研究表明，線粒體鈣離子是激活能量代謝酶(如丙酮酸脫氫酶PDH)的關(guān)鍵信號。FMO2缺失導(dǎo)致PDH活性降低(磷酸化增加)、氧化磷酸化能力受損、ATP產(chǎn)生不足。這種能量供應(yīng)危機是推動病理性心臟重塑和心衰進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而恢復(fù)FMO2表達可逆轉(zhuǎn)這些代謝缺陷。

為驗證FMO2抗肥大作用依賴其MAMs定位，團隊在心肌細胞中穩(wěn)定表達ER跨膜編碼區(qū)缺失的FMO2突變體。與野生型FMO2相比，該突變體既不能改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體的鈣離子轉(zhuǎn)移，也無法修復(fù)心肌肥大過程中線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)偶聯(lián)的破壞，更未能抑制細胞增大及肥大標志物上調(diào)。這充分證明FMO2的抗肥大作用與其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位密切相關(guān)。

基于FMO2維持MAMs結(jié)構(gòu)的核心功能，團隊創(chuàng)新性應(yīng)用一種人工合成肽段，直接增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的物理連接，精準模擬FMO2的橋梁作用。值得關(guān)注的是，無論是在體外肥大心肌細胞模型，還是在FMO2基因敲除小鼠體內(nèi)，該人工“橋梁肽”均能有效恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸、促進鈣離子傳遞、改善線粒體能量代謝，并顯著減輕心臟肥大和心功能障礙。

綜上，該研究首次確立FMO2為MAMs結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組成蛋白和功能調(diào)節(jié)因子，闡明FMO2-IP3R2/Grp75/VDAC1復(fù)合體軸通過維持MAMs結(jié)構(gòu)完整性，調(diào)控鈣信號-能量代謝軸，從而抑制病理性心臟肥大和心衰發(fā)展的新機制。研究開創(chuàng)性地提出“增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體物理連接”這一心衰治療新思路，為病理性心肌肥大治療提供新策略。

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科胡新央教授、朱偉教授為該文通訊作者。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科肖昌辰醫(yī)師、王超博士、王靜宜博士和吳獻鵬醫(yī)師為該文的共同第一作者。該工作還得到了浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院王建安院士、陳靜海教授、孫啟明教授和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心周斌教授等的支持與幫助。該項研究獲得國家自然科學基金和國家重點研發(fā)計劃等經(jīng)費資助。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072661

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