作者｜小麥

最近，分子膠（Molecular Glue）領(lǐng)域又迎來(lái)一波小高潮。

先是在5月20日，Blueprint Medicines修訂了與VantAI的協(xié)議，達(dá)成了潛在高達(dá)16.7億美元的交易。Blueprint 被VantAI最近推出的基礎(chǔ)模型Neo-1所吸引，Neo-1模型有助于加快新型誘導(dǎo)鄰近療法的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，實(shí)現(xiàn)了基于人工智能（AI）的分子膠和其他PPI修飾化合物的生成。

旋即在第二天，即5月21日，羅氏與Orionis Biosciences達(dá)成了第二次合作，追加20億美元共同開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新和具有挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)的小分子單價(jià)分子膠藥物。Orionis的AlloGlues分子膠平臺(tái)，融合了先進(jìn)的化學(xué)生物學(xué)工具、工程化細(xì)胞檢測(cè)系統(tǒng)、定制高通量機(jī)器人自動(dòng)化技術(shù)以及專(zhuān)用AI基礎(chǔ)架構(gòu)，從而可以加速分子膠的發(fā)現(xiàn)和合理設(shè)計(jì)。

借助人工智能（AI）和大數(shù)據(jù)，分子膠的合理開(kāi)發(fā)變得越來(lái)越有可能。

01

分子膠從“偶然發(fā)現(xiàn)”到“合理設(shè)計(jì)”

分子膠是一類(lèi)小分子，可改變蛋白質(zhì)的表面特性以增強(qiáng)或誘導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI），從而導(dǎo)致特定的生物效應(yīng)，如蛋白質(zhì)降解、通路抑制或激活。

分子膠的獨(dú)特特性賦予它們高選擇性和生物利用度，允許控制藥物釋放。分子膠在治療糖尿病、心血管疾病、眼科疾病和癌癥等疾病方面顯示出巨大的臨床潛力。

分子膠最成熟的應(yīng)用是誘導(dǎo)靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）。通過(guò)在靶蛋白和E3 連接酶之間誘導(dǎo)PPI，產(chǎn)生由“靶蛋白-分子膠-E3 連接酶”組成的三元復(fù)合物。這種三元復(fù)合物的形成誘導(dǎo)靶蛋白的多泛素化，導(dǎo)致其通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解，這類(lèi)分子膠稱(chēng)為分子膠降解劑。

與傳統(tǒng)療法相比，TPD方法的主要優(yōu)勢(shì)在于它能夠靶向更廣泛的靶點(diǎn)，尤其是“不可成藥”的靶點(diǎn)。

PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）和分子膠是TPD分子的兩大類(lèi)。與 PROTAC相比，分子膠在幾個(gè)方面具有優(yōu)勢(shì)。例如，分子膠具有更好的物理化學(xué)性質(zhì)、較低的親和力要求以及減少或沒(méi)有鉤狀效應(yīng)（圖1）。這些優(yōu)異的特性使 分子膠成為藥物開(kāi)發(fā)的更好候選者[1]。

圖1. PROTAC和分子膠比較

然而，分子膠的發(fā)現(xiàn)比PROTAC更具挑戰(zhàn)性，分子膠降解劑的發(fā)現(xiàn)主要依賴(lài)于各種篩選策略，通常涉及偶然發(fā)現(xiàn)、高通量篩選或藥物化學(xué)指導(dǎo)的理性設(shè)計(jì)。

分子膠的作用機(jī)制（MoA）涉及誘導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這通常伴隨著構(gòu)象變化。因此，分子膠的早期發(fā)現(xiàn)過(guò)程通常具有較低的命中率。這也使構(gòu)效關(guān)系（SAR）分析和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)復(fù)雜化。此外，分子膠命中對(duì)化學(xué)修飾高度敏感。鑒于這些挑戰(zhàn)，大規(guī)模篩查仍然是分子膠發(fā)現(xiàn)的主流方法。

不過(guò)，隨著各類(lèi)分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的出現(xiàn)，以及人工智能（AI）在藥物研發(fā)上的應(yīng)用，分子膠的研發(fā)正在從“碰運(yùn)氣”走向系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，這也使得分子膠再次成為藥物研發(fā)的風(fēng)口，正逐步成為制藥巨頭們爭(zhēng)相布局的重點(diǎn)領(lǐng)域。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近兩年，分子膠領(lǐng)域已產(chǎn)生十幾筆交易，總金額超過(guò)130億美元，這一數(shù)據(jù)足以證明其市場(chǎng)潛力。

02

分子膠平臺(tái)

全球多家公司擁有獨(dú)特的分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，包括Orionis Biosciences的Allo-Glue?平臺(tái)，Magnet Biomedicine的TrueGlue平臺(tái)和藥明生物分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)等。

2.1 Orionis Biosciences的Allo-Glue?平臺(tái)

AlloGlues分子膠平臺(tái)通過(guò)重編程蛋白質(zhì)功能并通過(guò)近端或遠(yuǎn)端變構(gòu)機(jī)制影響疾病靶點(diǎn)（包括曾經(jīng)被認(rèn)為“不可成藥”的靶點(diǎn)）來(lái)誘導(dǎo)或增強(qiáng)特定的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。

AlloGlues分子膠平臺(tái)用系統(tǒng)、大規(guī)模的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)和優(yōu)化各種單價(jià)膠取代了二元和偶然發(fā)現(xiàn)，該平臺(tái)集成了多種技術(shù)，能夠在多個(gè)維度上研究分子相互作用的復(fù)雜性（圖2），包括：

a.實(shí)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集的規(guī)模和速度：通過(guò)將專(zhuān)有生物分析與定制自動(dòng)化、機(jī)器人技術(shù)、專(zhuān)業(yè)數(shù)值建模和OrionisBio? AI/ML工具相結(jié)合，大規(guī)模發(fā)現(xiàn)和分析活細(xì)胞中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用；

b.發(fā)現(xiàn)模式：大規(guī)模啟用以靶標(biāo)為中心、反向靶標(biāo)中心和連接酶為中心的方法；

c.化學(xué)多樣性：他們的化合物庫(kù)中的骨架多樣性有助于探索大型化學(xué)空間；

d.專(zhuān)用 Orionis SAR-Enhancer AI：專(zhuān)有工具，支持對(duì)包含超過(guò)1萬(wàn)億個(gè)分子的虛擬但易于合成的化合物空間進(jìn)行多變量計(jì)算機(jī)模擬查詢(xún)，從而推動(dòng)快速的 SAR和膠水優(yōu)化周期；

e.蛋白質(zhì)多樣性：支持跨~20,000種蛋白質(zhì)（基因組規(guī)模）和數(shù)百種合格連接酶的詢(xún)問(wèn)范式，以評(píng)估活細(xì)胞中膠反應(yīng)性蛋白質(zhì)的相互作用。

圖2. AlloGlues分子膠平臺(tái)

2.2 Magnet Biomedicine的TrueGlue平臺(tái)

TrueGlue平臺(tái)是一種模塊化的技術(shù)，能夠系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)用于治療人類(lèi)疾病的分子膠。它通過(guò)高通量篩選和優(yōu)化，快速識(shí)別能夠誘導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用的分子膠候選物，從而為藥物發(fā)現(xiàn)提供新的靶點(diǎn)和機(jī)制。

當(dāng)TrueGlue與呈現(xiàn)蛋白結(jié)合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)neo-PPI界面，介導(dǎo)與疾病靶蛋白形成三元復(fù)合物，并導(dǎo)致靶蛋白連接酶依賴(lài)性結(jié)合。

TrueGlues平臺(tái)具有以下優(yōu)點(diǎn)：

a.新型PPI可以克服靶蛋白配體性的局限性；

b.呈現(xiàn)蛋白的組織特異性可以最大限度地減少脫靶毒性；

c.細(xì)胞外呈現(xiàn)蛋白可以使細(xì)胞因子/受體的膠抑制劑用口服小分子代替可注射生物制劑（圖3）。

圖3. TrueGlue分子膠平臺(tái)

2.3 藥明生物分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)

藥明生物開(kāi)發(fā)了一個(gè)全面的分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，配備了DNA編碼文庫(kù) （DEL）、親和選擇質(zhì)譜（ASMS）和高通量篩選（HTS）技術(shù)（圖4）。

圖4. 藥明生物分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)

藥明生物提供兩種類(lèi)型的通用小分子DEL，用于分子膠的發(fā)現(xiàn)。一個(gè)是多元化的庫(kù)，包含200多個(gè)由不同合成路線(xiàn)構(gòu)建的子庫(kù)，擁有超過(guò)500億個(gè)結(jié)構(gòu)。這些化合物是根據(jù)來(lái)自公共信息的6,000多個(gè)生物活性骨架設(shè)計(jì)的，包括已批準(zhǔn)或處于臨床階段的藥物、公共數(shù)據(jù)庫(kù)、專(zhuān)利或文獻(xiàn)。這些不同的文庫(kù)非常適合沒(méi)有報(bào)道的分子膠或配體的靶標(biāo)（圖5）。

圖5. 用于分子膠發(fā)現(xiàn)的DEL篩選平臺(tái)

另一種是以分子膠為重點(diǎn)的文庫(kù)，基于已報(bào)道的小分子配體或分子膠的核心骨架設(shè)計(jì)。該文庫(kù)通過(guò)廣泛的化學(xué)修飾顯著擴(kuò)展了核心骨架的化學(xué)空間，同時(shí)保持了較高的靶標(biāo)特異性和成功率。

藥明生物開(kāi)發(fā)了一種靶向CRBN的免疫調(diào)節(jié)酰亞胺藥物（IMiD）重點(diǎn)文庫(kù)。CRBN分子膠的溶劑暴露區(qū)域?qū)τ诘孜镒R(shí)別和誘導(dǎo)PPI至關(guān)重要。通過(guò)應(yīng)用不同的合成路線(xiàn)和構(gòu)建單元，對(duì)溶劑可及界面進(jìn)行了廣泛的修改。這生成了一個(gè)包含大約600萬(wàn)種溶液和磁珠上化合物的集中文庫(kù)。對(duì)于具有現(xiàn)有分子膠和配體的靶標(biāo)，聚焦文庫(kù)方法可以確保良好的篩選性能和命中率（圖6）。

圖6. DEL在藥明生物分子膠發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

2.4 Monte Rosa Therapeutics的QuEEN平臺(tái)

QuEEN平臺(tái)首先構(gòu)建了一個(gè)包含超過(guò)10,000種結(jié)構(gòu)的專(zhuān)有化學(xué)庫(kù)，這些結(jié)構(gòu)專(zhuān)門(mén)用于泛素連接酶的重編程。這些化合物經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)，能夠與E3泛素連接酶（如CRBN）相互作用，從而誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白的降解（圖7）。

QuEEN平臺(tái)整合了人工智能（AI）技術(shù)，構(gòu)建了預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)測(cè)分子膠降解劑的活性和選擇性。這些模型能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程，減少實(shí)驗(yàn)成本和時(shí)間。

QuEEN?平臺(tái)主要有三個(gè)模塊：1）CRBN配體衍生分子庫(kù)，2）接近性篩選技術(shù)和化學(xué)-蛋白質(zhì)組學(xué)驗(yàn)證，3）AI預(yù)測(cè)模型[2]。

圖7. QuEEN分子膠平臺(tái)

為構(gòu)建CRBN靶點(diǎn)圖譜，Monte Rosa通過(guò)計(jì)算挖掘人類(lèi)蛋白質(zhì)組中類(lèi)似已知CRBN新底物β-hairpin G-loops的基序（Degron結(jié)構(gòu)）來(lái)篩選neo-substrate（圖8）。

圖8. Monte Rosa利用Degron結(jié)構(gòu)篩選neo-substrate

2.5 Proxygen的分子膠平臺(tái)

Proxygen的分子膠平臺(tái)是一個(gè)高度通用且可擴(kuò)展的發(fā)現(xiàn)引擎，專(zhuān)注于識(shí)別和開(kāi)發(fā)分子膠降解劑。

該平臺(tái)具有高度通用性、整合了尖端基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生化技術(shù)以及目標(biāo)導(dǎo)向等特點(diǎn)（圖9）。

圖9. Proxygen的分子膠平臺(tái)

2.6 達(dá)歌生物的GlueXplorer平臺(tái)

GlueXplorer是由達(dá)歌生物開(kāi)發(fā)的全球領(lǐng)先的分子膠藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，GlueXplorer平臺(tái)擁有超過(guò)10,000種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的分子膠化合物，這些化合物及其誘導(dǎo)鄰近和降解靶點(diǎn)蛋白的數(shù)據(jù)構(gòu)成了一個(gè)強(qiáng)大的化合物庫(kù)。這一豐富的化合物庫(kù)為新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和分子膠的優(yōu)化提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)（圖10）。

GlueXplorer平臺(tái)利用人工智能技術(shù)，能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)新型可降解靶點(diǎn)，該平臺(tái)專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)針對(duì)以往難以成藥靶點(diǎn)的新型分子膠降解劑藥物。

圖10. 達(dá)歌生物的GlueXplorer平臺(tái)

03

在研的分子膠降解劑

截至目前，全球共有3款分子膠藥物獲批上市，包括沙利度胺（Thalidomide）、來(lái)那度胺（Lenalidomide）和泊馬度胺（Pomalidomide）（圖11）[3]。

圖11. 獲批上市的分子膠藥物

除上述獲批藥物之外，還有很多在研的分子膠藥物，如Mezigdomide、Golcadomide、Iberdomide和BMS-986470等（圖12）。

圖12. 部分在研的分子膠降解劑

04

代表性藥物

4.1 BMS-986470

胎兒血紅蛋白（HbF，α2γ2）的再激活是公認(rèn)的鐮狀細(xì)胞病（SCD）疾病調(diào)節(jié)劑，其中治療有限且仍然存在大量未滿(mǎn)足的需求。已經(jīng)確定了幾種HbF的轉(zhuǎn)錄抑制因子，包括B細(xì)胞淋巴瘤/白血病11A（BCL11A）、鋅指和含有BTB結(jié)構(gòu)域7A（ZBTB7A）和廣泛間隔的鋅指蛋白（WIZ）[4]。

BMS-986470是由BMS開(kāi)發(fā)的一種潛在的首創(chuàng)口服生物可利用的HbF激活CRBNE3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD?）試劑，靶向ZBTB7A和WIZ進(jìn)行降解來(lái)誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）的表達(dá)，從而改善鐮狀細(xì)胞病（SCD）的病理。

臨床前動(dòng)物藥效顯示：在人紅細(xì)胞生成的小鼠模型中，BMS-986470不影響人成紅細(xì)胞分化，并顯示出hZBTB7A和hWIZ蛋白的顯著劑量依賴(lài)性降低，以及F細(xì)胞和γ-珠蛋白表達(dá)的增加。

值得注意的是，與載體對(duì)照相比，以最小有效劑量治療的小鼠的總HbF水平增加了3倍。BMS-986470 還顯著誘導(dǎo)表達(dá)人CRBN的Townes小鼠外周血中的F細(xì)胞和γ-珠蛋白，并在缺氧條件下減少離體鐮狀細(xì)胞。

在每天用BMS-986470治療16天的幼稚健康食蟹猴中，觀察期為2周，WIZ和ZBTB7A的顯著劑量依賴(lài)性降解很明顯，同時(shí)循環(huán)未成熟紅細(xì)胞增加，HBG1/2轉(zhuǎn)錄本，外周血和骨髓中γ-珠蛋白和紅系祖細(xì)胞標(biāo)志物增加。BMS-986470在所有測(cè)試劑量下均具有良好的耐受性。

BMS-986470正在進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)（NCT06481306），旨在評(píng)估其在健康志愿者和鐮狀細(xì)胞病（Sickle Cell Disease, SCD）患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和初步療效。該試驗(yàn)計(jì)劃招募184名受試者，預(yù)計(jì)主要完成日期為2027年1月6日。

4.2 KPG-818和KPG-121

康樸生物是一家于2011年1月成立的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)，專(zhuān)注于自身免疫疾病、癌癥、炎癥等治療領(lǐng)域，以國(guó)際領(lǐng)先的分子膠-蛋白質(zhì)泛素化降解技術(shù)NeoMIDES?和gDACs?、X-SYNERGY?等自主專(zhuān)利技術(shù)為基礎(chǔ)，致力于開(kāi)發(fā)具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，主要研發(fā)管線(xiàn)包括KPG-818和KPG-121等（圖13）。

圖13. 康樸生物研發(fā)管線(xiàn)

KPG-818是由康樸生物開(kāi)發(fā)的一種靶向IKZF1/IKZF3新型口服分子膠免疫調(diào)節(jié)藥物，通過(guò)與CRBN蛋白結(jié)合，高效降解IKZF1和IKZF1，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、血液腫瘤和炎癥性腸病（IBD）等。

KPG-818 在多種血癌動(dòng)物模型中表現(xiàn)出出色的體外抗炎特性、廣泛的抗增殖活性和顯著的體內(nèi)療效。
去年6月，KPG-818的一項(xiàng)2a期研究（NCT04643067）取得積極結(jié)果：0.15mg KPG-818組的SLEDAI評(píng)分和皮膚紅斑狼瘡疾病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（CLASI）活性評(píng)分相對(duì)于基線(xiàn)和安慰劑有所改善（圖14）[5]。
KPG-818 顯示出良好的劑量暴露相關(guān)性和10小時(shí)的半衰期；KPG-818減少了總B細(xì)胞、Aiolos T細(xì)胞和Aiolos B細(xì)胞的數(shù)量，并增加了Treg細(xì)胞。

圖14. KPG-818的臨床2a期試驗(yàn)結(jié)果

總得來(lái)說(shuō)，KPG-818 0.15 mg和0.6 mg在該SLE人群中12周的治療中總體耐受性良好。概念驗(yàn)證結(jié)果表明，KPG-818是一種具有新型免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制的藥物，在SLE中具有良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，支持KPG-818在SLE中的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。

2025年4月，康樸生物宣布CDE已批準(zhǔn)KPG-818膠囊用于治療SLE的中度至重度皮膚表現(xiàn)的IIb期臨床試驗(yàn)（CTR20241116）。同時(shí)，KPG-818 目前正在美國(guó) （NCT04283097） 進(jìn)行用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的 I/II 期研究。

KPG-121是一種新型小分子靶向蛋白降解藥物，屬于新一代CRBN E3泛素連接酶復(fù)合物CRL4CRBN調(diào)節(jié)劑，它通過(guò)靶向CK1α和轉(zhuǎn)錄因子Aiolos及Ikaros的泛素化和降解，具有抑制細(xì)胞增殖活性和抗血管生成活性，同時(shí)增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能。

與來(lái)那度胺相比，KPG-121與CRBN的相互作用更強(qiáng)，免疫調(diào)節(jié)活性更強(qiáng)，抗增殖/抗血管生成特性更強(qiáng)。KPG-121 在臨床前研究中與阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺或達(dá)羅他胺聯(lián)合使用體外和體內(nèi)都顯示出協(xié)同作用。

2024年ASCO會(huì)議上，評(píng)估KPG-121 聯(lián)合阿比特龍、恩扎盧胺或阿帕他胺在 mCRPC 患者中的安全性、PK和初步療效的首次人體 1 期研究結(jié)果被公布。

研究結(jié)果顯示：在8例RECIST可評(píng)估疾病患者中，3例（37.5%）部分緩解，3例（37.5%）疾病穩(wěn)定。總體而言，客觀緩解率和疾病控制率分別為37.5% （3/8例）和75.0%（6/8例）。KPG-121的PK評(píng)估表明，半衰期范圍為2.66至 2.83小時(shí)[6]。

2023年11月，康樸生物醫(yī)藥宣布將啟動(dòng)KPG-121治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的全球多中心II/III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。2025年1月，KPG-121聯(lián)合阿比特龍用于一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的2/3期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

4.3 ICP-490

ICP-490是由諾誠(chéng)健華研發(fā)的靶向IKZF1/3的高效選擇性的降解劑，通過(guò)特異性結(jié)合CRL4CRBN-E3泛素連接酶復(fù)合體，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3的泛素化和降解。

2023 年 9 月， ICP-490 聯(lián)合地塞米松的臨床試驗(yàn)獲批開(kāi)展。ICP-490 作為單一療法或與其他療法聯(lián)合治療在血液腫瘤治療中顯示出強(qiáng)大的潛力。

ICP-490在與單抗藥物的聯(lián)合治療中表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。低劑量的ICP-490可強(qiáng)力誘導(dǎo)IL-2和顆粒酶B的釋放，有效提升抗CD38單抗藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的療效。在非霍奇金淋巴瘤中，ICP-490與BTK抑制劑奧布替尼聯(lián)合使用時(shí)展現(xiàn)出協(xié)同抑瘤作用。

ICP-490目前正在進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)包括，包括ICP-CL-01102（NCT06845241）和ICP-CL-01101（NCT05719701）。

ICP-CL-01102是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)和開(kāi)放標(biāo)簽的 I/IIa 期臨床研究，以評(píng)估 ICP-490 在復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和有效性，預(yù)計(jì)主要完成日期為2028年7月1日。

ICP-CL-01101是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)和開(kāi)放標(biāo)簽的 I/IIa 期臨床研究，旨在評(píng)估 ICP-490 在復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性和有效性，預(yù)計(jì)主要完成日期為2025年7月30日。

4.4 GLB-001和GLB-002

格博生物是一家于2020年12月成立的專(zhuān)注于分子膠靶向蛋白降解藥物研發(fā)的生物醫(yī)藥公司，公司已建立了多維度蛋白降解篩選平臺(tái)、創(chuàng)新靶點(diǎn)驗(yàn)證平臺(tái)、分子膠理性設(shè)計(jì)平臺(tái)，以及專(zhuān)有高活性分子庫(kù)，主要產(chǎn)品管線(xiàn)包括GLB-001和GLB-002等（圖15）。

圖15. 格博生物的研發(fā)管線(xiàn)

GLB-001是由格博生物研發(fā)的一款靶向酪蛋白激酶1α（CK1α）的分子膠蛋白降解劑，于2024年2月獲得NMPA批準(zhǔn)在髓系惡性腫瘤中開(kāi)展臨床研究，是國(guó)內(nèi)首款進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的靶向CK1α分子膠蛋白降解劑。

2023年4月，GLB-001已獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，用于復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病（R/R AML）或復(fù)發(fā)/難治性較高危骨髓異常增生綜合征（R/R HR-MDS）的治療（GLB-001-01，NCT06146257）。

GLB-001-01是一項(xiàng)首次人體（FIH）、1 期、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展臨床研究。該研究的劑量遞增部分（1a期）將評(píng)估口服GLB-001的安全性、耐受性、PK、PD和初步療效。大約24名參與者（最多42名參與者）可以參加該研究的1a期。

將遵循劑量擴(kuò)展部分（1b期）以了解劑量、暴露、毒性、耐受性和臨床活性之間的關(guān)系，確定最低活性劑量，并為2期研究選擇推薦劑量。最多24名參與者（每個(gè)劑量水平12名參與者）可以參加該研究的1b階段。

GLB-002是由格博生物研發(fā)的一款靶向IKZF1/3的分子膠蛋白降解劑，于2023年10月7日獲得NMPA批準(zhǔn)在非霍奇金淋巴瘤（NHL）及多發(fā)性骨髓瘤（MM）等血液腫瘤中開(kāi)展臨床試驗(yàn)（GLB-002-01，NCT06219356）。

小結(jié)

分子膠是一類(lèi)備受關(guān)注的小分子藥物類(lèi)型，獲批上市的分子膠藥物中來(lái)那度胺銷(xiāo)售額2021年全球銷(xiāo)售額達(dá)到峰值128.9億美元，2005-2023年累計(jì)銷(xiāo)售額高達(dá)近900億美元。這一巨大市場(chǎng)吸引國(guó)內(nèi)外藥企紛紛布局，分子膠井噴期即將到來(lái)。

參考文獻(xiàn)

1.Molecular Glues Discovery & Development - WuXi Biology

2.Monte Rosa Therapeutics: Mining the CRBN Target Space Redefines Rules of Neo-substrate Engagement

3.Molecular Glues Approved Drugs And Pipeline Analysis

4.169 Development of a ZBTB7A and Wiz Dual Degrading, HbF-Activating CELMoD? for the Treatment of Sickle Cell Disease

5.POS0057KPG-818, A NOVEL CEREBLON MODULATOR IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: RESULTS OF A RANDOMIZE, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2A STUDY

6.KPG-121, a novel cereblon modulator, in patients with metastatic castration resistant prostate cancer: Results of a phase I multiple ascending dose study.

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