引言

骨髓來源抑制細胞（MDSCs）是病理激活的中性粒細胞和單核細胞，具有較強的免疫抑制活性。它們與許多病理條件下的免疫反應調(diào)節(jié)有關，與癌癥的不良臨床結(jié)果密切相關。MDSCs與典型的中性粒細胞和單核細胞之間有著重要的區(qū)別，最新的研究描述了MDSCs在基因組和代謝方面的一些新特征，這些特征塑造了MDSC的具體功能，并有助于基于這些細胞的靶向治療，特別是在癌癥和自身免疫性疾病中。前者MDSCs的功能使疾病惡化，后者MDSCs可以限制疾病的嚴重程度。

一、MDSC的定義與基本特征

在人類和小鼠中有兩大類MDSCs，根據(jù)其來源分別從粒細胞系和單核細胞系進行分類，即粒細胞/多形核細胞MDSCs（PMN-MDSCs）和單核細胞MDSCs（M-MDSCs）。此外，一小群具有骨髓間充質(zhì)干細胞特征的髓系前體細胞在人類中被發(fā)現(xiàn)，并被命名為“早期骨髓間充質(zhì)干細胞”。這組細胞具有強大的免疫抑制功能，主要由髓系祖細胞和前體細胞組成，占MDSCs總數(shù)的不到5%。

免疫激活的病理狀態(tài)是MDSCs出現(xiàn)的共同特征，典型的骨髓細胞激活是對病原體和組織損傷的反應，主要通過危險相關分子模式（DAMPs）、病原體相關分子模式（PAMPs）和Toll樣受體（TLR）激活來驅(qū)動。相比之下，病理性激活是由于在癌癥、慢性感染或炎癥以及自身免疫性疾病的環(huán)境中，由于髓樣生長因子和炎癥信號的長期存在而引起的對髓系細胞的持續(xù)刺激。此類激活信號的實例包括細胞因子和各種生長因子，例如GM-CSF、M-CSF、IL-6、IL-1β、腺苷信號或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激信號。

近年來，凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1（LOX1）已成為人PMN-MDSCs的特異性標記物，可用于鑒別腫瘤患者血液和腫瘤中的這些細胞。此外，通過檢測MHCⅡ的表達，可以將M-MDSCs與外周血單核細胞區(qū)分開來，此外，最近發(fā)現(xiàn)的新分子可能有助于進一步描述這些細胞群。

MDSCs的主要特征是其抑制免疫應答的能力，包括由T細胞、B細胞和自然殺傷（NK）細胞介導的免疫應答。M-MDSCs和PMN-MDSCs具有抑制免疫應答的關鍵生化特性，包括信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達上調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導、精氨酸酶1表達和S100A8/A9的表達。

它們還具有獨特的特征，可能影響它們調(diào)節(jié)免疫反應不同方面的能力。例如，PMN-MDSCs優(yōu)先使用活性氧（ROS）、過氧亞硝酸鹽、精氨酸酶1和前列腺素E2（PGE2）來介導免疫抑制，而M-MDSCs使用一氧化氮（NO）、免疫抑制細胞因子（如IL-10和TGF-β）以及免疫調(diào)節(jié)分子（如PD-L1）的表達。

二、腫瘤MDSC的基因轉(zhuǎn)錄譜特征

PMN-MDSCs與中性粒細胞相比具有不同的轉(zhuǎn)錄譜特征。具體而言，PMN-MDSCs表現(xiàn)出與細胞周期、自噬、G蛋白信號和CREB通路相關基因的高表達。中性粒細胞通過CD40、IL-1、IL-6、TLR和TNF途徑以及淋巴毒素-β受體信號顯示出與NF-κB信號相關基因的高表達。

M-MDSCs和單核細胞也具有不同的轉(zhuǎn)錄譜特征。M-MDSCs顯示與中性粒細胞功能相關的幾個基因上調(diào)，包括CXC趨化因子受體1（CXCR1）。PMN-MDSCs和M-MDSCs的基因特征之間存在大量重疊，表明中性粒細胞和單核細胞都可以獲得類似的免疫抑制特征。

CD84被鑒定為腫瘤中MDSCs的標志物。CD84在從原發(fā)性腫瘤和脾臟分離的PMN-MDSCs中高水平表達，CD84高表達的MDSCs表現(xiàn)出T細胞抑制能力和活性氧生成增加。總之，MDSCs具有獨特的轉(zhuǎn)錄譜，其特征是促炎和免疫抑制途徑的表達。區(qū)分MDSCs與傳統(tǒng)單核細胞和中性粒細胞對于設計針對MDSCs的有效療法至關重要。

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三、腫瘤MDSC的代謝特征

代謝重編程是腫瘤的標志之一。 腫瘤細胞對其代謝進行重編程以維持高能量需求，從而支持快速增殖、存活和分化。 腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的競爭迫使免疫細胞適應其代謝。 MDSCs通過選擇最有效的代謝途徑來感知環(huán)境并作出反應，以維持其抑制和促腫瘤功能。

MDSCs的脂質(zhì)代謝

目前有充分的證據(jù)表明，MDSCs的脂質(zhì)代謝發(fā)生改變，這在其分化和功能中起著關鍵作用。

由清道夫受體CD36上調(diào)介導的脂質(zhì)攝取有利于從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸‵AO），作為腫瘤相關MDSC的主要能量來源。CD36缺失或FAO抑制影響MDSCs的抑制功能，延緩腫瘤生長，提高化療和免疫治療的療效。

近年來，脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白2（FATP2）被認為是PMN-MDSCs抑制功能的調(diào)節(jié)因子。FATP2負責花生四烯酸的攝取和隨后PGE2的合成。FATP2的抑制消除了PMN-MDSCs的抑制功能，提高了腫瘤免疫治療的療效。

MDSCs的葡萄糖代謝

MDSCs在分化和激活過程中表現(xiàn)出糖酵解、戊糖磷酸途徑和三羧酸循環(huán)的增加。糖酵解途徑的上調(diào)通過糖酵解中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸的抗氧化活性阻止ROS介導的凋亡，從而保護MDSCs免于凋亡并促進其存活。

在缺氧條件下，缺氧誘導因子1α（HIF1α）的激活誘導MDSC從氧化磷酸化向糖酵解的轉(zhuǎn)變。HIF1α是腫瘤微環(huán)境中MDSCs分化和功能的關鍵調(diào)節(jié)因子。HIF1α通過涉及CD45酪氨酸磷酸酶活性和STAT3活性下調(diào)的機制促進M-MDSCs向腫瘤相關巨噬細胞的分化。

MDSCs的氨基酸代謝

MDSCs利用從微環(huán)境中去除精氨酸、色氨酸和半胱氨酸等必需代謝產(chǎn)物來調(diào)節(jié)T細胞功能。精氨酸通過精氨酸酶1的上調(diào)而減少是MDSCs的T細胞抑制機制之一。通過NOS2的精氨酸分解代謝是MDSCs的另一個關鍵抑制機制，其釋放的過氧亞硝酸鹽可誘導T細胞凋亡以及抑制T細胞功能和遷移。IDO依賴的色氨酸代謝是MDSCs抑制免疫應答的另一個途徑。MDSCs通過誘導IDO降低外部環(huán)境中色氨酸的水平，IDO將這種必需氨基酸分解為N-甲酰基犬尿氨酸。

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四、MDSC在腫瘤中的靶向治療應用

雖然骨髓間充質(zhì)干細胞在組織中的壽命很短，但它們不斷地被招募到慢性炎癥部位，使它們能夠在這些部位產(chǎn)生持久的作用。 然而，由于其在組織中的壽命較短，這些細胞在組織中的病理激活狀態(tài)很難逆轉(zhuǎn)。 因此，有效的治療可以通過阻斷MDSCs的分化，抑制其向受影響組織的遷移，或者通過控制組織微環(huán)境來靶向治療。

影響MDSCs的募集

中性粒細胞和PMN-MDSCs向腫瘤的遷移主要由趨化因子受體CXCR2驅(qū)動。通過基因敲除CXCR2或用小分子CXCR2抑制劑阻斷PMN-MDSC向腫瘤的募集，可改善轉(zhuǎn)移性肉瘤的預后，并增強已建立腫瘤中抗PD-1治療的療效。

清除MDSCs

MDSCs是一種短命的細胞，不斷被替換并釋放到血液循環(huán)中。高更新率細胞的耗竭可能是一個挑戰(zhàn)，但有幾種方法提供了令人鼓舞的結(jié)果。化療藥物，如5-氟尿嘧啶、卡鉑、紫杉醇或吉西他濱，可以減少循環(huán)中的MDSCs的數(shù)量，促進更強大的抗腫瘤免疫反應，但這些藥物對MDSCs沒有特異性，影響所有快速增殖的細胞，包括抗腫瘤T細胞。

一種更精細的方法是使用抗體識別CD33，一種在人類髓系細胞表面表達的標記物。在II期臨床試驗中，與毒素（ozogamicin）偶聯(lián)的單克隆抗CD33抗體（gemtuzumab）顯示出良好的去除表達CD33的MDSCs的效果。

CD33的識別已被用于血液惡性腫瘤中的CD16和IL-15三特異性殺傷受體（TriKE）。該分子（GTB-3550）交聯(lián)NK細胞表達的CD33和CD16，誘導ADCC和NK細胞的細胞毒性和增殖。盡管GTB-3550已被證明可降低MDSC對TIGIT介導的NK細胞的抑制作用，但依賴ADCC的MDSCs缺失可能是另一種可能的作用機制。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的激活是MDSCs的特征，這使它們區(qū)別于單核細胞和中性粒細胞。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑的激活誘導MDSC上DR5（一種TRAIL受體）的上調(diào)，靶向這個分子可以快速誘導MDSC凋亡。一種激動性DR5抗體DS-8273a也在一期臨床試驗中進行了測試。這種治療具有良好的耐受性，并且在不同類型的晚期癌癥患者中誘導了MDSCs的選擇性減少，這與無進展生存期的增加有關。

肝X受體（LXR）對MDSC的存活有顯著影響。LXR激活能夠通過載脂蛋白E（APOE）信號轉(zhuǎn)導誘導荷瘤小鼠MDSCs的凋亡，從而顯著減少MDSC的數(shù)量。臨床前腫瘤模型對兩種LXR激動劑反應良好：GW3956和RGX-104。RGX-104目前正在進行一期臨床試驗，初步結(jié)果顯示，該藥能促進T細胞活化，并能有效降低循環(huán)中PMN-MDSC和M-MDSC的數(shù)量。

MDSCs的重編程

阻斷MDSC的免疫抑制功能可提高抗腫瘤免疫應答。早期研究表明，全反式維甲酸（ATRA）促進小鼠和人MDSCs向巨噬細胞和樹突狀細胞的分化，并殺死PMN-MDSCs。在乳腺癌的臨床前模型中，通過ATRA治療去除MDSCs已被證明可以提高VEGFR2抑制劑作為抗血管生成治療的療效。

用FATP2抑制劑lipofermata治療小鼠可顯著減少腫瘤生長。此外，它與抗CTLA4抗體治療有協(xié)同作用。由于PGE2生物合成被認為是FATP2的下游靶點，這些結(jié)果與PGE2在癌癥中作為T細胞功能的有效抑制劑的作用是一致的。

最近的研究表明，靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的PERK通路可將腫瘤相關的M-MDSCs重新編程為具有抗腫瘤功能的細胞。在臨床前模型中，PERK的抑制增強了檢查點抑制劑的療效。另一種方法是靶向TOLLIP，TOLLIP是一種在骨髓細胞中表達的信號接合器分子，參與PMN-MDSCs獲得免疫抑制功能。盡管TOLLIP阻斷劑還沒有在研究中進行測試，這些發(fā)現(xiàn)使TOLLIP成為癌癥免疫治療的一個有趣的靶點。

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五、MDSC在自身免疫疾病中的靶向治療應用

在早期的研究中，MDSCs通過抑制TH2型免疫反應顯示出對哮喘和氣道炎癥的保護作用，TH2型免疫反應是氣道炎癥的主要原因之一。將MDSCs過繼轉(zhuǎn)移到患有過敏性氣道炎癥的小鼠身上可降低疾病的嚴重程度。此外，MDSCs在干燥綜合征和關節(jié)炎的小鼠模型中也顯示出保護作用。

MDSCs也與炎癥性腸病的發(fā)生或進展有關。在結(jié)腸炎癥的小鼠模型中，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的使用通過誘導免疫抑制的MDSCs在結(jié)腸中積聚來降低疾病的嚴重性。此外，mTOR抑制劑和醋酸格拉替拉霉素（ 一種被批準用于治療多發(fā)性硬化癥的化合物 ）通過增強MDSCs的抑制功能在治療小鼠結(jié)腸炎模型中顯示出療效。

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結(jié)語

新的證 據(jù)表明，MDSCs在許多病理環(huán)境中對形成免疫應答起著關鍵作用。 盡管我們已經(jīng)了解了這些細胞的關鍵基因轉(zhuǎn)錄譜和代謝特征，但是在臨床環(huán)境中鑒定和分析MDSCs的精確基因組特征仍有待建立。 一個主要的挑戰(zhàn)將是確定PMN-MDSCs是否可以細分為具有特定功能特征的較小群體，或者它們是否代表不同于經(jīng)典中性粒細胞的離散單一群體； M-MDSCs也是如此。

最后，最具挑戰(zhàn)的仍然是如何最好地有選擇地針對MDSCs。或許在未來的幾年里，我們通過強有力的努力，可能會看到靶向這些細胞是否能改善不同疾病環(huán)境下的臨床結(jié)果。

參考資料：

1. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat Rev Immunol. 2021 Feb 1;1-14.

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