編者按:惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”,其中高達80%屬于腦膠質瘤——一類源于神經系統膠質細胞的腫瘤。作為一種常見的高度惡性腦膠質瘤,膠質母細胞瘤(Glioblastoma,GBM)的發病機制復雜,當下的治療仍然面臨巨大挑戰。臨床統計數據顯示,GBM患者的中位生存期僅為12-15個月,5年生存率不足10%。近些年來,免疫檢查點抑制劑、CAR-T療法等策略正在為GBM治療注入新的力量。藥明康德也一直在支持GBM等腦腫瘤療法的開發,致力于通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式,助力合作伙伴的新藥加速問世。本文將聚焦GBM,梳理這種致命腦瘤的治療現狀與突破性進展。
高度多變的罕見腫瘤
科學界對GBM的描述,可以追溯到19世紀60年代。當時一些文獻記錄了從大腦組織樣本中發現的惡性腫瘤,研究者認為它們或許起源于神經膠質細胞。在后續數十年的研究中,科學家持續對該腫瘤的獨特臨床與組織學特征進行描述。最終,神經病理學家Percival Bailey和神經外科醫生Harvey Cushing于1926年提出了膠質母細胞瘤多形性(glioblastoma multiforme)這一術語,表明GBM會基于起源的前體細胞,以及壞死、囊腫、出血等特征呈現出高度變化的外觀特點。
20世紀中葉,臨床研究證實了腦腫瘤手術切除程度與患者生存期的相關性,并揭示了輔助放療的有益作用,推動了外科手術的發展。到了20世紀末,口服烷化劑替莫唑胺(TMZ)的誕生標志著GBM治療的另一個里程碑。在最初獲批治療星形細胞瘤之后,替莫唑胺在2005年獲美國FDA批準用于治療GBM。這種藥物最大的特點之一是能夠高效被血液吸收并穿透血腦屏障,阻止癌細胞生長。
近年來,隨著分子生物學、基因測序技術的發展,科學界對GBM的病理生物學理解進一步加深。根據基因表達與基因拷貝數的變化,GBM可以被分成前神經型、間質型和經典型,三者分別對應了不同的特定變化。例如經典型中的表皮生長因子受體(EGFR)突變,
EGFR是GBM中最常見的突變基因之一,約60%的GBM存在
EGFR的擴增、突變或重排;前神經型則常出現 血小板衍生生長因子受體(PDGFR)突變,PDGFRα在約10%-13%的GBM中擴增,與少突膠質細胞發育相關。
此外,GBM還會涉及到特定的表觀遺傳改變、代謝重編程以及酪氨酸激酶(RTK)信號通路異常。這些變化導致GBM的分子特征更加復雜,也使得GBM的治療面臨著巨大挑戰。
目前,GBM的標準治療方案主要包括手術切除、放療以及替莫唑胺的同步和輔助化療。手術切除的目的是盡可能地去除腫瘤組織,減輕顱內壓,緩解癥狀,并為后續治療提供病理診斷依據。然而,由于膠質母細胞瘤的侵襲性生長特性,手術往往難以完全切除腫瘤,為腫瘤復發埋下隱患。替莫唑胺仍然是GBM的主要化療藥物,患者的生存期能得到一定延長,但部分患者對替莫唑胺存在原發性耐藥或在治療過程中獲得耐藥性。
近些年來,基于GBM發病機制的深入理解,針對RTK信號通路的靶向治療成為了GBM研究的熱點之一。GBM中常見的異常RTK信號分子包括EGFR、PDGFR、血管內皮生長因子受體(VEGFR)等。目前,FDA已經批準靶向VEGF-A的藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)用于治療復發性GBM,該藥物能夠使腫瘤中的血管正常化并改善患者的無進展生存期。因此,當下也亟需一些全新的GBM治療方案。
未來療法孕育希望
目前,應對GBM的一大武器是免疫療法。免疫檢查點抑制劑(ICI)通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4等信號通路,激活T細胞抗腫瘤免疫反應。盡管早期針對GBM的單種ICI的臨床試驗未達到預期生存獲益,但后續研究在此基礎上通過優化治療策略取得了積極進展。
《自然-醫學》一項針對復發性GBM患者的臨床試驗表明,相較于對照組,患者在術前接受PD-1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療可顯著延長總生存期,這種策略能夠增強腫瘤中T細胞的浸潤和干擾素γ的表達水平。另外,BMC子刊的一項2期臨床試驗顯示,抗CTLA-4抗體伊匹木單抗(ipilimumab)與替莫唑胺聯用可以產生更好的臨床獲益,包括延長總生存期和無進展生存期。除了經典的免疫檢查點,科學家也在探索一些針對LAG-3、TIM-3等新興靶點的抑制劑。
此外,過繼性T細胞療法可以通過改造患者自身的T細胞,增強其抗腫瘤能力。這一策略同樣在GBM治療中展現出潛力。目前,在GBM領域已經有針對白細胞介素13受體亞基α2(IL-13Rα2)和表皮生長因子受體變體III(EGFRvIII)腫瘤抗原的在研CAR-T療法。以IL-13Rα2為例,該蛋白在超過75%的GBM患者腫瘤中大量表達。早期的小型臨床試驗已經發現,靶向IL-13Rα2的CD8+CAR-T細胞可以產生良好的臨床反應,能夠引起顱內腫瘤消退。而去年發表于《自然-醫學》的一項1期臨床試驗表明,靶向IL-13Rα2的CAR-T細胞可以有效、安全地引起腫瘤消退,將復發性GBM患者的中位總生存期從7.7個月延長至10.2個月。
除此之外,利用癌癥疫苗治療GBM的新策略也正蓬勃發展,該技術能通過激活患者自身的免疫系統來識別和攻擊腫瘤細胞。在最近一項針對新診斷GBM患者的2期臨床試驗中,SurVaxM疫苗展現出了積極的治療效果。該疫苗能靶向僅在GBM腫瘤中高度表達的凋亡蛋白survivin,患者在使用后可以有效改善無進展生存期、總生存期等指標。
除了上述免疫療法范疇,近些年來,蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis Targeting Chimeras,以下簡稱PROTAC)技術正在成為治療GBM的另一股潛在力量。該技術利用細胞內天然的泛素-蛋白酶體系統(UPS)選擇性降解致病蛋白,因此通過設計出結合靶蛋白的PROTAC分子,就能誘導其降解。近10年前,在PROTAC技術剛剛起步之時,藥明康德就開始布局相關的能力和技術。隨著近年來對PROTAC了解的逐步深入,藥明康德針對這類創新分子已搭建了完善的一體化賦能平臺,集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體,已成功支持超過100款PROTAC分子的開發。
例如,一項不久前發表于
Journal of Medicinal Chemistry期刊的研究就報道了一種 針對吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)的新型PROTAC分子優化策略。
在GBM的免疫逃逸機制中,IDO1發揮著雙重調控作用:一方面,作為色氨酸代謝過程中的關鍵酶,將色氨酸代謝為犬尿氨酸,抑制T細胞功能;另一方面,通過非酶效應介導免疫抑制。靶向蛋白降解通過直接清除IDO1蛋白,可同時阻斷其雙重作用機制,為GBM的治療提供全新解決方案。
在這項研究中,研究團隊將他們先前開發的一款靶向IDO1的PROTAC分子NU223612作為先導化合物,針對NU223612的多個核心結構單元分別進行結構修飾,通過分子結構優化開發出了具有高選擇性和強效降解能力的候選化合物分子NU227326。該分子在動物模型中展現出良好的腦部滲透性和針對靶標的高度選擇性,有望填補現有GBM治療手段的空白。論文指出,藥明康德生物學平臺的輝源生物為該研究成功構建了HiBiT細胞系,提供了PROTAC功能驗證的細胞學檢驗方法,并充分驗證了優化型PROTAC更強有力的IDO1降解效果,為藥代動力學以及最大耐受量毒性分析奠定了基礎。
正如本文分享的GBM療法發展脈絡,上百年來,各類腦膠質瘤的治療之路充滿挑戰,但科學探索的腳步從未停歇。從手術、放化療到近年來的多種新興療法,每一步進展都承載著為全球患者帶來新生的希望。過去20多年中,美國FDA批準了至少6款腦膠質瘤相關療法。藥明康德很高興能為其中多款療法賦能、助力這些創新療法的問世,造福病患。我們期待見證更多突破性療法的誕生,為更多腦腫瘤患者帶來更有效的治療選擇。
封面圖來源:123RF
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