編者按：近10年前，在蛋白降解技術尚處于早期探索階段時，藥明康德便前瞻性地布局相關能力，搭建起涵蓋分子發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化與測試的一體化賦能平臺，迄今已成功支持超過100款PROTAC分子的開發(fā)，其中20余款進入臨床階段，持續(xù)推動該領域從科學構想到臨床現(xiàn)實的轉(zhuǎn)化。

近日，《自然》期刊發(fā)表專題文章，聚焦PROTAC技術在兒童實體瘤等高致死性癌癥中的應用前景，系統(tǒng)回顧其從實驗概念到臨床突破的演進路徑，并講述國際科研團隊瞄準MYCN等“不可成藥”靶點，為兒童癌癥患者帶來治療新希望的真實案例。蛋白降解療法正加速突破技術邊界，邁向更廣泛的臨床應用。

“那些蛋白質(zhì)暴力地奪走了我兒子的生命，我要把它們從其他孩子的世界里徹底清除。”

——加文·林德伯格，一位因痛失愛子而投身兒童癌癥研究資助之路的父親，至今仍持續(xù)堅持這項誓言十余年…

圖片來源：123RF

林德伯格的兒子埃文（Evan）在三歲時被發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)母細胞瘤，這是一種發(fā)生在腦外神經(jīng)組織、具有高度惡性的兒童實體瘤。埃文確診時，癌癥已廣泛轉(zhuǎn)移，他的治療之路異常艱辛。長達四年的治療包括反復化療、放療、免疫療法和多次手術，幾乎填滿了他短暫的童年。最終，埃文于2010年離世，年僅七歲。

這段經(jīng)歷不僅深深改變了埃文的家庭，也深刻影響了他的主治醫(yī)生——費城兒童醫(yī)院的兒科腫瘤專家Yael Mossé博士。在埃文離世后，她愈加堅定地投入到對神經(jīng)母細胞瘤及其他兒童實體瘤的研究中，試圖打破這一治療瓶頸。“我已經(jīng)在這個領域工作了二十多年，”她說，“雖然我們?nèi)〉昧艘恍┻M展，但在開發(fā)更具靶向性的治療方案方面，仍有很長的路要走。”

兒童實體瘤面臨的挑戰(zhàn)遠比人們想象中更為復雜。雖然其發(fā)病率低于白血病等血液系統(tǒng)腫瘤，但在0至14歲兒童癌癥相關死亡中，占比卻超過一半。由于與成人癌癥在生物學機制上存在顯著差異，許多成人使用的抗癌藥物在兒童身上往往難以奏效。令人關注的是，自2000年以來，美國FDA雖已批準逾180種抗癌新藥，但真正專為兒童患者設計和開發(fā)的仍不足12種。

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這些數(shù)據(jù)一方面揭示了兒童癌癥治療領域長期以來的投入不足，另一方面也清晰地指出了一個明確的發(fā)展方向——為兒童患者量身打造的精準療法正在成為迫切而現(xiàn)實的需求。正因如此，Mossé博士與林德伯格家庭在不同身份下匯聚目標，共同致力于推動這一關鍵使命：為每一位患病兒童爭取更有效、更安全、也更可及的治療選擇。

靶向蛋白質(zhì)：從“不可成藥”到“有藥可醫(yī)”

在多年研究傳統(tǒng)療法收效有限之后，Mossé博士將希望寄托于一種全新的藥物機制——蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）。與傳統(tǒng)小分子藥物通過阻斷蛋白活性位點來“抑制”靶點不同，PROTAC采取的是更為激進的方式：它直接引導細胞自身的“垃圾清除系統(tǒng)”——泛素-蛋白酶體通路，將致病蛋白從源頭上徹底降解，堪稱“殺死蛋白”的新型武器。

PROTAC的工作原理依賴于其獨特的雙功能結構：一端結合目標蛋白，另一端則招募泛素連接酶。后者會在目標蛋白上“掛上”泛素標簽，標記其為應被清除的“廢棄物”，隨后被蛋白酶體識別并降解。英國鄧迪大學生物化學家Alessio Ciulli教授將這一過程形象地稱為“蛋白質(zhì)的死亡之吻”。

這一機制帶來的最根本變革，是對成藥空間的極大拓展。目前，F(xiàn)DA已批準的靶向藥物主要集中在不到700種蛋白上，而在已知與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等相關的致病蛋白中，有近3000種長期被視為“不可成藥”——其中不少因蛋白表面平滑、缺乏有效結合口袋而難以設計傳統(tǒng)抑制劑。例如轉(zhuǎn)錄因子MYCN、STAT6等，正是這類“藥物開發(fā)禁區(qū)”的代表。而PROTAC的出現(xiàn)，為這些曾被視為“無法觸及”的靶點帶來了前所未有的希望。

從實驗室“花招”走向臨床前沿

PROTAC并非近幾年才提出的假說。早在2001年，耶魯大學化學生物學家Craig Crews博士與加州理工學院的Raymond Deshaies博士及其團隊，便首次在實驗條件下成功演示了PROTAC可實現(xiàn)蛋白質(zhì)降解的潛力。然而，這項成果在當時并未獲得主流科學界的重視。彼時，大多數(shù)人將其視作一項“有趣但不切實際”的實驗室技術。2009年，當Alessio Ciulli教授開始涉足這一領域時，甚至被同行譏諷：“他們翻白眼，說，‘PROTAC？那玩意兒永遠成不了藥。’”

直到2015年，情況才發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變。來自多個獨立研究團隊的三篇關鍵論文幾乎同期發(fā)表，首次在細胞和動物模型中實現(xiàn)了靶蛋白的高效降解，徹底打破了外界對PROTAC“無法成藥”的偏見。這些成果不僅標志著蛋白降解技術的可行性，也為產(chǎn)業(yè)界注入了信心，推動一系列專注于蛋白質(zhì)降解的新興企業(yè)迅速涌現(xiàn)，包括Arvinas、Amphista Therapeutics、C4 Therapeutics與Nurix Therapeutics等。

與傳統(tǒng)小分子藥物相比，PROTAC具備多項獨特優(yōu)勢。其最顯著的特點是PROTAC分子不需持續(xù)占據(jù)靶點，僅需與目標蛋白短暫結合并完成標記，便可脫離并繼續(xù)“尋找下一個獵物”。這一“走馬燈式”的降解過程，意味著即使在低劑量條件下也可能實現(xiàn)長期、高效的治療效果。

更重要的是，許多疾病相關蛋白在體內(nèi)往往具備多重功能，僅靠傳統(tǒng)藥物阻斷其某一活性位點，難以全面遏制病理過程。而PROTAC通過徹底“消除”致病蛋白本體，有望從源頭阻斷所有致病通路，甚至可能避免耐藥性的發(fā)展。這些特性使其被視為繼靶向療法、免疫療法之后，又一具有變革潛力的藥物模式。

直面“不可成藥”靶點：挑戰(zhàn)MYCN

埃文在生前曾參與Mossé博士主持的一項臨床試驗，嘗試使用當時已有的靶向藥物來治療神經(jīng)母細胞瘤。然而，治療效果并不理想，腫瘤并未明顯縮小。進一步的分子分析顯示，埃文體內(nèi)的腫瘤細胞存在

MYCN

MYCN是一種轉(zhuǎn)錄因子，在正常發(fā)育過程中調(diào)控細胞增殖，尤其在胎兒期扮演重要角色。但一旦過度表達，就會促使細胞失控分裂，從而驅(qū)動癌癥的發(fā)生和快速進展。由于其缺乏可結合的活性口袋，MYCN長期被視為“不可成藥”的代表性靶點，成為腫瘤生物學中的一道技術壁壘。

2019年，在一次關于MYCN的學術會議上，Mossé博士受到蛋白降解公司Nurix Therapeutics一位創(chuàng)始人的啟發(fā)，開始思考是否可以借助PROTAC這一新機制，來“繞過”傳統(tǒng)藥物的結構限制，直接誘導MYCN降解。她形容這次對話如同點燃了一個方向明確的火種。在私人基金的初步支持下，雙方開啟了合作，研究也隨之迅速推進。

2024年，Mossé博士牽頭的研究團隊獲得了國際項目癌癥大挑戰(zhàn)（Cancer Grand Challenges）的資助，并與德國、英國、法國和奧地利的科學家組成跨國聯(lián)合團隊，正式組建了名為KOODAC的項目組。KOODAC是“Knocking Out Oncogenic Drivers And Curing Childhood Cancers”（清除致癌驅(qū)動因子，治愈兒童癌癥）的縮寫，目標是通過蛋白降解技術，靶向并消滅多種“不可成藥”的癌癥驅(qū)動蛋白。

該團隊當前的研發(fā)聚焦于包括MYCN在內(nèi)的五個關鍵靶點，涵蓋神經(jīng)母細胞瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤和一種罕見兒童肝癌。與許多基礎研究團隊不同，KOODAC還特別納入了患者家屬的聲音作為項目核心支持力量——埃文的父母加文與溫蒂·林德伯格，正是其中的重要成員。過去十年來，他們持續(xù)為Mossé博士的研究提供資金支持，將個人悲劇轉(zhuǎn)化為推動科學前進的動力。

KOODAC的愿景不僅限于開發(fā)療效顯著的新藥，更強調(diào)實用性與可及性。他們致力于開發(fā)出可口服、無需住院輸注的PROTAC療法，并確保其價格在中低收入國家也具備可負擔性。因為在全球許多地區(qū)，高昂的治療費用仍是兒童癌癥患者失去治療機會的主要障礙。

PROTAC進入3期：距離首款上市僅一步之遙

自2019年起，已有至少30款候選PROTAC分子進入臨床試驗階段。盡管主要聚焦于癌癥治療，但其所應用的適應癥也逐步拓展至帕金森病、炎癥性疾病和慢性疼痛等非腫瘤領域。雖然目前尚無PROTAC藥物正式獲批上市，但部分管線已進入臨床研發(fā)的后期階段。

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其中最受矚目的藥物之一，是由Arvinas公司與輝瑞（Pfizer）聯(lián)合開發(fā)的vepdegestrant。這是一款靶向雌激素受體（ER）的PROTAC分子，主要用于治療激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌患者。今年3月公布的結果顯示，在攜帶ESR1突變且已接受CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的患者中，vepdegestrant相較活性對照，顯著延長了無進展生存期（PFS），疾病進展或死亡的風險降低超過40%（HR<0.60），具有統(tǒng)計學顯著性及臨床意義。Arvinas公司已于近期向美國FDA遞交，有望成為首款獲批上市的PROTAC藥物。

盡管前景光明，PROTAC藥物的開發(fā)仍面臨不容忽視的挑戰(zhàn)。一方面，這類分子目前難以有效作用于細胞膜蛋白或細胞外靶點，限制了其在部分疾病中的適用范圍；另一方面，徹底清除整條蛋白路徑可能帶來不可預測的生理效應，包括潛在的毒性風險。

因此，如何提升選擇性、優(yōu)化分子結構，并最大限度控制脫靶風險，將是PROTAC技術能否真正廣泛應用、實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的關鍵所在。這一領域的發(fā)展，仍有賴于持續(xù)的基礎研究和產(chǎn)業(yè)合作，在平衡療效與安全性的基礎上，探索更大范圍的適應癥可能性。

分子膠：PROTAC之外的另一條路徑

在PROTAC迅速發(fā)展的同時，另一種蛋白降解策略——分子膠也正在悄然崛起，為攻克“不可成藥”靶點提供了另一種可能。與PROTAC需要同時結合靶蛋白和泛素連接酶不同，分子膠的機制更為簡潔：它通過改變泛素連接酶的表面構象，使其能夠主動識別并招募特定靶蛋白進行降解。由于不依賴于與靶蛋白的直接結合，這類分子通常結構更小、合成難度更低，有望成為更具成本優(yōu)勢的新一代蛋白降解工具。

值得注意的是，來那度胺（Revlimid）——這款廣泛用于治療多發(fā)性骨髓瘤的知名藥物，雖最初并非以分子膠為設計目標，但后續(xù)研究表明，其實際作用機制正是通過分子膠路徑實現(xiàn)。這一“意外發(fā)現(xiàn)”不僅驗證了分子膠策略的可行性，也激發(fā)了產(chǎn)業(yè)界對該技術路徑的系統(tǒng)性開發(fā)熱情。

目前，分子膠正成為多個研究團隊探索新靶點的重要方向。在KOODAC團隊中，來自維也納CeMM分子醫(yī)學研究中心的化學生物學家Georg Winter博士正帶領其實驗室，專注于篩選和優(yōu)化適用于兒童實體瘤關鍵蛋白靶點的分子膠候選分子。同時，他也通過其共同創(chuàng)辦的生物技術公司Proxygen，致力于推動這一領域的產(chǎn)業(yè)化進程，加速分子膠藥物從實驗室走向臨床應用。

為下一代的治愈希望而戰(zhàn)

曾任安進（Amgen）高級副總裁的Deshaies博士認為，無論是PROTAC還是分子膠，這類藥物都有望在更廣泛的疾病領域取得突破。“即使首款藥物成功上市，任何一項新藥技術的成熟都不是一蹴而就的過程，”他說，“整個行業(yè)通常需要約十年的集體努力，才能真正將技術推向成熟。如今的PROTAC，仍處于這一進程的初期階段。”

對Mossé博士而言，這條道路的艱難，她再清楚不過。多年來，她親眼目睹過太多有希望的新療法在兒童患者身上最終失效，甚至被迫中止開發(fā)。但這一次，她的態(tài)度格外堅定。“我真的相信，現(xiàn)在正是時候。我們能夠把這些藥物帶到孩子們身邊。”

而對于林德伯格一家來說，這場戰(zhàn)斗不僅僅關乎科研，更是一場無法回避的私人使命。盡管埃文已經(jīng)離世多年，他們依然將失去孩子的傷痛轉(zhuǎn)化為推動科學前進的持久動力，用行動延續(xù)埃文的生命意義。“那些蛋白質(zhì)曾奪走我兒子的生命，”加文·林德伯格說，“我想讓它們不再威脅任何一個孩子。”

參考資料：

[1] How protein-slayer drugs could beat some of the cruellest cancers. Retrieved May 10, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-01350-2

[2] Arvinas Reports First Quarter 2025 Financial Results and Provides Corporate Update. Retrieved from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-reports-first-quarter-2025-financial-results-and

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