抗生素是應(yīng)對細菌感染的重要武器，然而過度使用甚至濫用抗生素會導(dǎo)致抗生素耐藥性的發(fā)生。這不僅會讓個體在面對耐藥菌時無藥可用，同時也推動了“超級細菌”的演化。

另一方面，抗生素的使用還可能破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，對個體健康造成負面影響。早在2017年，辛辛那提兒童醫(yī)院的研究者發(fā)現(xiàn)在嬰幼兒時期使用抗生素，會破壞早期的腸道菌群組成和構(gòu)建，這也會對幼兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育造成長期損害。然而，對于免疫機制尚不健全的嬰幼兒來說，為了抵御感染，抗生素的使用難以避免。因此，如何彌補其中的負面影響，成為研究團隊一直在探索的方向。

根據(jù)新近在《細胞》雜志的論文，研究者找到了嬰兒時期使用抗生素導(dǎo)致的免疫損傷的背后機制。其中，腸道微生物可以通過產(chǎn)生一種名為肌苷的代謝物來增強新生兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育。抗生素在破壞腸道微生物后，會阻斷這一過程，從而造成長期的免疫系統(tǒng)缺陷。在了解這一機制后，研究者發(fā)現(xiàn)補充特定益生菌或者肌苷就能恢復(fù)免疫功能，為解決抗生素相關(guān)副作用提供了新的策略。

研究中，作者首先比較了暴露于不同抗生素以及未使用抗生素的嬰兒健康數(shù)據(jù)，同時在小鼠中重復(fù)了相關(guān)抗生素干預(yù)條件。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，接觸了抗生素的嬰兒或者小鼠的肺部都表現(xiàn)出保護性CD8?T細胞數(shù)量減少現(xiàn)象。此外，其肺部的組織駐留記憶細胞功能受損，這些細胞原本能快速防止二次感染。根據(jù)對小鼠的長期觀察，他們發(fā)現(xiàn)這種免疫缺陷持續(xù)到了成年期，免疫發(fā)育受損成為了一種“永久性”變化。

通過比對對照組與抗生素組的腸道微生物組成，研究者發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌在使用抗生素的個體中顯著減少。雙歧桿菌是一種常見于健康嬰兒腸道中的益生菌，可以產(chǎn)生一種名為肌苷的代謝產(chǎn)物，而肌苷對于免疫細胞的正常發(fā)育是必不可少的。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

通過單細胞RNA測序和表觀遺傳學(xué)分析，作者發(fā)現(xiàn)肌苷通過激活轉(zhuǎn)錄因子NFIL3，抑制TCF1和LEF1基因的表達。這兩種基因是CD8? T細胞分化的“剎車”，它們的過度表達會阻礙T細胞增殖和效應(yīng)功能。

在菌群失調(diào)的嬰兒中，由于NFIL3活性降低，最終會導(dǎo)致CD8? T細胞無法有效分化為記憶性T細胞，削弱他們應(yīng)對二次感染的反應(yīng)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者發(fā)現(xiàn)了兩種恢復(fù)免疫功能的方式：第一種是補充雙歧桿菌。這種方式可以重新提升小鼠肺部、腸道中的肌苷水平，使得CD8? T細胞功能顯著改善；第二種則是直接補充肌苷。用肌苷治療菌群失調(diào)的幼鼠，不僅提高了NFIL3活性，還可以降低流感感染后的死亡率。

研究者指出，這些發(fā)現(xiàn)或許能為嬰兒提供針對性的補劑，讓他們既能獲得抗生素的保護，又能夠減少其對免疫系統(tǒng)的長期影響。

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Stevens J, Culberson E, Kinder J, et al. Microbiota-derived inosine programs protective CD8+ T cell responses against influenza in newborns. Cell. 2025;188(1):1-18. doi:10.1016/j.cell.2025.05.013.

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