引言

抗原處理和呈遞是適應性免疫的基石，沒有T細胞的幫助，B細胞不能產生高親和力抗體。而CD4+T細胞通過細胞表面的抗原特異性受體提供這種幫助，這些受體識別與肽段結合的主要組織相容性復合體（MHC）分子，從而激活T細胞，然后T細胞執行效應器功能，如細胞毒性、和產生細胞因子。同樣，負責清除病毒感染的細胞毒性CD8+T細胞也依賴于對肽-MHC復合物的識別來發揮作用。負責抗原呈遞的兩大類糖蛋白包括MHC I類和II類分子，它們分別向CD8+T細胞和CD4+T細胞呈遞抗原肽。

我們對于抗原呈遞的理解，很重要的是：它為適應性免疫系統提供了一種調查宿主蛋白質及其修飾的方法，任何可能表明存在病毒和細菌等入侵者或導致惡性腫瘤突變的變化都可以被檢測到。而在沒有感染源或癌細胞的情況下，抗原呈遞為免疫系統誘導自身耐受提供了參考。先天性免疫反應和適應性免疫反應在功能上相互依存，它們以不同的方式保持對自我的非反應狀態。先天免疫反應使用模式受體識別微生物成分的簡約解決方案，而適應性免疫反應的的解決方案則基于對高度多樣化、軀體生成的抗原特異性受體的嚴格選擇。因此，抗原呈遞與建立功能正常、自我耐受的T細胞庫有著不可磨滅的聯系。

一、MHC分子的結構

編碼人類主要組織相容性復合物的基因位于第6號染色體短臂。1999年，HLA（人類白細胞抗原，即人類的MHC）基因序列分析工作完成并揭示，它是迄今為止人體中最復雜、多態性最豐富的遺傳系統，擁有極大數量等位基因，賦予種群對各種病原體顯示最合適免疫應答的巨大潛力，以適應多變的內外環境。

經典的HLA分子包括HLAⅠ類分子（HLA-A、B、C）和HLAⅡ類分子（HLA-DR、DP、DQ），均為糖蛋白。HLAⅠ類分子表達在絕大多數有核細胞表面，但不同的組織和細胞的表達水平不同。HLAⅡ類分子表達范圍較窄，主要分布在單核細胞/單核巨噬細胞、DC細胞、B細胞以及激活的T細胞和胸腺上皮細胞表面；以上均為結構性表達。

HLAⅠ類分子是由α重鏈和β2微球蛋白（β2 m）輕鏈組成的異二聚體，屬IgSF。α重鏈由3個細胞外結構域（α1、α2和α3）、跨膜區和胞內區三部位組成。α3結構區與Ig的恒定區結構同源，是與T細胞表面CD8分子相結合的部位。MHC I類分子的結構具有一個兩段閉合的結合溝， 它們所提呈的多肽片段（大多由8-11個氨基酸組成）與溝相匹配而落在溝內。

HLAⅡ類分子也是由α鏈和β鏈組成的異二聚體。與Ⅰ類分子輕鏈不同，α鏈和β鏈各自均有2個胞外結構區（α1、α2和β1、β2）。α2/β2結構區與Ⅰ類分子的α3結構區相似，能與T細胞表面的CD4分子結合。與MHC I類分子不同的是，MHC II類分子的結合溝兩端開放，多肽分子可以伸出溝外，因此結合于MHC II類分子的多肽比結合于MHC I類分子的多肽分子更大，約為 13-25 個氨基酸。

二、抗原遞呈的關鍵步驟

MHC分子對于表達它們的細胞的存活是必不可少的，MHC I類分子主要介導內源性抗原的抗原呈遞。內源性抗原經蛋白酶體裂解產生抗原多肽，然后由TAP轉運體將多肽轉運至內質網，多肽結合于MHC I類分子結合溝內并被運至細胞表面展示。而MHC II類分子則介導外源性抗原的提呈過程，細胞外的蛋白質被吞噬進細胞內并被帶入內體，內體中的酶將外源性蛋白切割加工成多肽分子，裝載于從內質網進入內體的MHC II類分子結合溝，最后，MHC II類分子與外源性多肽分子形成的復合物被轉運至細胞表面展示。蛋白水解的區室化和MHC分子的不同細胞內分布是抗原加工和呈遞的主要驅動因素，整個過程可以分為5個主要的步驟。

步驟1：獲取抗原

參與MHC II限制性呈遞的細胞通過吞噬和內吞作用獲得抗原，具有不同特異性的受體參與了這一過程。這些包括抗原的B細胞受體（BCR）、甘露糖受體、補體受體、Fc受體和可能的清道夫受體。MHC-I分子主要通過泛素-蛋白酶體系統對MHC-I陽性細胞的蛋白質組進行采樣，在病毒感染的情況下，病毒蛋白合成進入感染細胞的蛋白質組，并作為MHC-I分子的抗原來源。此外，細胞外的蛋白也可作為MHC-I分子呈遞的肽，被稱為“交叉遞呈”。

步驟2：標記抗原，使其蛋白水解成肽

MHC-II分子主要依靠溶酶體蛋白水解將蛋白質轉化為適合呈遞的肽。MHC-II呈遞途徑利用物理化學手段標記蛋白質進行降解，pH值的微妙變化也可能影響蛋白質水解的結果。據信樹突狀細胞比巨噬細胞中的溶酶體酸性低，這一特性可能有利于MHC-II配體的產生。對于MHC-I分子，那些作為MHC-I配體來源的蛋白質被標記泛素化，以進入泛素-蛋白酶體降解系統。

步驟3：將抗原遞送至MHC分子

由于大部分由MHC-I分子呈遞的肽是在細胞質中產生的，因此肽需要通過膜運輸才能到達新合成的MHC-I蛋白分子的肽結合部分，該部分位于ER4的管腔中。轉運工作由含有ATP結合盒（ABC）轉運蛋白家族的異二聚體成員，即TAP1-TAP2將肽運輸到ER的管腔中，并接受大小范圍適合與MHC-I分子結合的肽。

MHC-II分子對主要在內吞室中產生的肽進行采樣，MHC-II分子通過與恒定鏈的結合到達內吞室，恒定鏈是一種II型膜蛋白，其胞質NH2末端尾部包含分選信息，確保相關MHC-II分子遞送到內溶酶體。MHC-II分子本身對蛋白質水解具有很強的抵抗力。

步驟4：將肽裝載到MHC分子上

將肽加載到MHC分子上需要輔助蛋白的幫助。對于MHC-I分子，一組被稱為肽負載復合物（PLC）的蛋白參與是關鍵。PLC包括MHC-I分子本身、TAP、tapasin、ERp57和更松散的鈣網蛋白。PLC催化肽負載到MHC-I分子上，在這個過程中，tapasin起著關鍵作用。

對于MHC-II分子，內體酶會破壞結合于MHC II類分子上的恒定鏈，只留下那些能真正保護MHC分子結合溝的分子片段CLIP，但MHC分子本身卻未受損傷。同時，一種被稱作HLA-DM的細胞蛋白也到達內體，結合于MHC分子上，并將恒定鏈的殘余片段釋放，騰出MHC II類分子結合溝，容許外源性多肽裝載于其上。

步驟5：MHC分子在細胞表面的展示

抗原加工和呈遞對T細胞發育和自身免疫性有非常重要的作用。由于蛋白質合成和蛋白質周轉是持續進行的，表面MHC-I分子的動態展示驅動T細胞庫在胸腺中被測試，以清除潛在的自我反應性T細胞（陰性選擇），同時允許T細胞成熟，與MHC-肽分子有一定程度的反應性（陽性選擇）。

給定的T細胞受體（TCR）可以識別許多不同的MHC-肽組合，這取決于它們的豐度和它們與TCR的親和力：T細胞天生具有交叉反應性。當以前未遇到的肽-MHC復合物出現在外周時，如病毒感染細胞的情況，或者當發生體細胞突變時，經過自身選擇的T細胞可能對這些新出現的肽-MCH復合物具有足夠的親和力，從而被正確激活。

樹突狀細胞將大部分新合成的MHC-II分子保留在細胞內，并填充在內溶酶體蛋白水解和肽負載發生的區室。當樹突狀細胞被激活時，這些細胞內MHC-II分子被轉移到細胞表面，展示給T細胞。暴露于IFN-γ等細胞因子可以通過多種機制增強MHC-I和MHC-II分子的細胞表面展示，而IL-10可以抑制MHC-II分子向細胞表面的轉移。

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結語

MHC在抗原處理和呈遞中發揮著關鍵的作用。MHC分子分為兩類：I類和II類，分別向CD8+T細胞和CD4+T細胞呈遞抗原肽。抗原呈遞過程涉及多個步驟，包括抗原獲取、標記、蛋白水解、遞送、肽裝載和展示；MHC分子在細胞表面的展示受到多種因素的影響，如細胞因子和細胞類型等。對MHC分子的結構和功能、抗原呈遞的關鍵步驟的理解，為我們在腫瘤和疫苗方面的藥物開發提供了堅實的基礎。

參考資料：

1.A guide to antigen processing and presentation. Nat Rev Immunol.2022 Dec;22(12):751-764.

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