引言

IL-7是一種由IL7基因編碼的25kDa大小的可溶性分泌蛋白，其受體（IL-7R）是一種異二聚體復合物，由IL-7Rα和γ鏈組成，γ鏈與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受體共享。IL-7及其受體IL-7R對T細胞和小鼠B細胞的發育、幼稚T細胞的分化和存活以及記憶T細胞的生成和維持至關重要。

隨著ILC家族其它成員的發現，人們認識到IL-7對其許多成員的發育和維持，以及由此產生的淋巴結構和這些細胞介導的屏障防御機制也至關重要。此外，IL-7和IL-7R也參與了由淋巴功能失調介導的不同疾病狀態的發病機制。本文綜述了IL-7和IL-7R的生理學和病理學，以及利用靶向IL-7/IL-7R信號以獲得治療益處的機會和前景。

一、IL-7配體和受體的表達

雖然高水平的IL-7 mRNA是首先在胸腺中檢測到的，但最新的研究和大量報告表明，它在廣泛的組織中表達。最高水平的IL-7 mRNA表達出現在淋巴器官，如胸腺和淋巴結（LN）。在許多非淋巴樣部位，如腸、肺、肝和皮膚，表達也很容易檢測到。

就特定細胞來源而言，早期實驗強烈表明IL-7來自非造血細胞，包括上皮細胞和內皮細胞都是來源。LNs中的胸腺上皮細胞（TEC）和成纖維細胞網狀細胞（FRC）是重要的來源。IL-7也由皮膚中的角質形成細胞組成性表達，而在腸上皮中的表達可由IFN-γ信號誘導。也有報道稱，IL-7在大腦中表達，由神經元祖細胞產生。

同樣，IL-7Rα在整個淋巴系統中也廣泛表達，包括B細胞祖細胞、ILC、以及整個T細胞發育和成熟過程。也有新的報告表明，IL-7R在胎兒源性巨噬細胞的發育過程中表達。除了造血系統，淋巴管內皮細胞也表達IL-7Rα，在第三淋巴結構形成期間驅動淋巴管擴張。

二、IL-7在淋巴系統發育中的重要作用

正如IL-7缺陷小鼠所表明的，IL-7信號傳導對于整個淋巴系統發育和維持至關重要，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞和ILC。

IL-7信號被認為是淋巴細胞譜系特異性的重要因素，將細胞導向B而不是T淋巴細胞。雖然小鼠的成熟B細胞不表達IL-7R，但從共同淋巴前體（CLP）中發育到祖B細胞，以及隨后在BM中發育到B細胞，絕對需要IL-7，而在人類中，IL-7的作用相對沒有那么重要。

淋巴祖細胞離開骨髓并遷移到胸腺，產生許多淋巴譜系，其發育依賴于或受IL-7信號的影響。與傳統NK細胞相比，胸腺NK細胞更依賴于IL-7。前T祖細胞缺乏CD4和CD8表面抗原的表達，稱為雙陰性（DN）。在小鼠中，根據CD44和CD25的表達，DN細胞被細分為四個群體（DN1-DN4）。從DN2發育到γδT細胞完全依賴于IL-7，IL-7信號似乎通過調節細胞生長基因（如CD98）促進這些DN階段的增殖和分化。相反，CD4和CD8雙陽性（DP）胸腺細胞的則不需要IL-7信號，這些細胞缺乏功能性IL-7R表達。關于先天淋巴細胞，IL-7對ILC2和ILC3的發育至關重要，IL-7缺陷小鼠完全缺乏這些亞群。

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三、IL-7對免疫穩態的調控

不同于 B 細胞， IL-7R 在幼稚和記憶 T 細胞中繼續表達， IL-7 信號對所有 T 細胞群的長期維持至關重要，其通過調節凋亡的內在途徑促進細胞存活。

激活后，T細胞迅速失去IL-7Rα的表達。外周T細胞中IL-7R表達的維持依賴于Foxo1的活性。而Foxo的活性受到Akt介導的磷酸化的負調節，該磷酸化通過PI3K被上游TCR或IL-2信號激活。這有效地將效應細胞從IL-7依賴的穩態調控中脫離，轉而依賴TCR和IL-2信號進行生存和增殖。

此外，在T細胞免疫應答后，大多數效應細胞將發生凋亡，而一些存活下來的成為長期記憶細胞，IL-7信號在這種記憶群體的形成中起著關鍵作用。在缺乏抗原的情況下，TCR依賴的IL-7Rα表達抑制被逆轉，使效應T細胞可以重新表達IL-7Rα。至少在某些情況下，重新表達IL-7Rα的細胞是長期記憶細胞的前體，這表明IL-7可能指引效應器細胞發育為記憶細胞。

此外，越來越多的證據表明，ILC的存活依賴于IL-7，這也解釋免疫穩態依賴于IL-7的一些特征。

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四、疾病中的IL-7和IL-7R

IL-7/IL-7R介導的信號促進淋巴發育和體內免疫平衡，其在支持正常免疫方面的作用顯而易見。然而，異常的IL-7和IL-7R水平也與免疫病理學相關。IL-7被認為支持自身免疫疾病（ 如I型糖尿病和多發性硬化癥 ）以及慢性炎癥疾病（ 如類風濕關節炎、強直性脊柱炎和炎癥性腸病 ）中的異常免疫活性。

幾項涉及多發性硬化癥（MS）和原發性干燥綜合征（pSS）患者的研究表明，IL-7和IL-7R分別在腦脊液和唇唾液腺中過表達，這些表達水平與疾病的嚴重程度相關。對自身免疫性疾病的易感性增加與IL-7R基因座的若干單核苷酸多態性有關。據報道，IL7R基因的單倍型可導致可溶性IL-7R水平的上調。然而，IL-7/IL-7R軸的調節如何導致自身免疫性疾病易感性增加的機制在很大程度上仍不清楚。一般認為，IL-7信號的激活促進T細胞的擴增，并增加自身抗原的增殖，從而導致自身免疫的易感性。

在腫瘤方面，IL-7Rα的過表達與兒童急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）的復發有關。IL-7Rα基因座已被證明在一小部分BCP-ALL患者中攜帶功能增益突變，大多數突變與TSLPR上調和配體非依賴性的信號激活同時上調有關。此外，廣泛的研究證實了IL-7信號軸參與T-ALL的進展，顯示IL-7刺激T-ALL細胞并過表達IL-7Rα。研究發現，T-ALL患者中存在IL-7Rα功能增益突變，該突變導致組成性IL-7非依賴性受體激活，導致IL-7反應增加。考慮到10%的T-ALL患者攜帶IL-7Rα相關突變，IL-7Rα及其信號通路已成為合理的治療靶點。除了強有力的證據表明IL-7具有抗腫瘤作用外，一些研究表明，IL-7可能會促進腫瘤進展，例如非小細胞肺癌。顯然，需要進一步的研究來更好地闡明IL-7在腫瘤進展中的作用。

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五、IL-7/IL-7R通路的臨床開發

IL-7/IL-7R 信號與自身免疫和慢性炎癥疾病以及癌癥有關。 該途徑的靶向治療可能在多個水平上發生，許多臨床試驗正在進行和計劃中。

抗IL-7R單克隆抗體可以阻斷IL-7信號從而弱化效應T細胞，而保留Treg，應用在自身免疫性疾病中。輝瑞的PF-06342674（RN168）在1型糖尿病和多發性硬化患者中進行了I期臨床試驗，但最終因管線調整而終止開發。另一種GSK的抗IL-7Rα單克隆抗體GSK2618960在多發性硬化癥的試驗中因未公開的原因提前終止，原發性干燥綜合征的IIa期研究正在進行中。OSE的抗IL-7Rα單克隆抗體（OSE-127）正在健康志愿者中進行I期臨床試驗，旨在對炎癥性腸病和干燥綜合征患者進行II期評估。

在癌癥治療方面，動物實驗表明，IL-7可以誘導T細胞擴增并且毒性很小，這表明IL-7可能對人類有治療作用。一項針對淋巴細胞減少型乳腺癌患者的研究表明，化療前給予IL-7治療可增加CD4+T細胞；一項針對兒童肉瘤患者的試驗將腫瘤疫苗與IL-7結合，證實IL-7可誘導T細胞增加，降低Treg細胞頻率，但沒有表現出明顯的抗癌益處。另一項將IL-7與前列腺癌疫苗Provenge（CITN-03）聯合的試驗顯示，前列腺特異性抗原（PSA）反應性T細胞加倍，這可能預示著患者在研究中獲益。

此外，NeoImmune的IL-7-Fc融合蛋白在健康受試者中表現出良好的耐受性并顯示T細胞增加。其與temozolomide聯合治療膠質母細胞瘤，以及聯合atezolizumab治療皮膚癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌的臨床試驗正處于1b/2a階段。IL-7-Fc與pembrolizumab聯合治療三陰性乳腺癌的臨床也在進行中。最后，IL-7-Fc將與嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）聯合用于急性淋巴細胞白血病的試驗。

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結語

IL-7 是一種屬于趨化因子家族的細胞因子， IL-7/IL-7R 信號通路在 T 細胞和 B 細胞的分化、發育和成熟中起著關鍵作用，是適應性免疫和保持免疫穩態的關鍵。 除了在淋巴細胞發育中的作用外，最新的研究表明 IL-7/IL-7R 也與自身免疫疾病的免疫病理學相關，此外， IL-7 也具有抗腫瘤的潛能。 目前，靶向 IL-7/IL-7R 通路的多種藥物已經在自身免疫疾病和癌癥患者中進入臨床階段，希望它們能夠給我們帶來更多振奮人心的結果，使更多患者獲益。

參考資料：

1.Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease，Nature Immunology，2019，20， 1584–1593

2. The Role of Chemokine IL-7 in Tumor and Its Potential Antitumor Immunity. J Interferon Cytokine Res.2022 Jun;42(6):243-250.

3. Modulation of Signaling Mediated by TSLP and IL-7 in Inflammation, Autoimmune Diseases, and Cancer. Front Immunol.2020 Jul 21;11:1557

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