作者：OncoVetDu

摘要

背景

化療藥物外滲是一種潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥。獸醫(yī)文獻(xiàn)中關(guān)于外滲事件、治療及預(yù)后的研究信息較少。

目的

評估犬貓化療藥物外滲事件、治療措施、不良事件（AEs）及總體預(yù)后。

動物

納入20只犬和3只貓。

方法

回顧性、多中心、描述性研究，納入疑似化療藥物外滲的犬貓。收集信息包括：動物基本資料、外滲詳情及治療措施、根據(jù)VCOG-CTCAE v2標(biāo)準(zhǔn)分級的不良事件（AEs）及預(yù)后。

結(jié)果

最常見的外滲藥物是多柔比星，其次是卡鉑?？ㄣK外滲（n=5）導(dǎo)致III–IV級不良事件，均需手術(shù)清創(chuàng)。多柔比星外滲（n=9）導(dǎo)致0–V級不良事件，其中2例最終建議截肢，1例選擇安樂死替代截肢。長春堿類藥物外滲（n=5）和拉巴呋沙定外滲（n=1）導(dǎo)致II–III級不良事件，均在門診處理。米托蒽醌（n=2）和達(dá)卡巴嗪（n=1）外滲未出現(xiàn)與外滲損傷相關(guān)的臨床癥狀。78%（18/23）的外滲發(fā)生在首次四次化療中的某次，30%（7/23）發(fā)生在首次化療時。

結(jié)論與臨床意義

大多數(shù)病例（20/23）出現(xiàn)輕度、中度或無不良事件。研究結(jié)果支持將卡鉑視為發(fā)泡劑。

縮寫

AE：不良事件

DMSO：二甲基亞砜

EE：外滲事件

ET：外滲治療

VCOG-CTCAE v2：獸醫(yī)腫瘤協(xié)作組不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)第二版

一、引言

外滲定義為藥物不慎從血管漏入周圍組織，組織損傷程度取決于藥物分類（刺激劑、發(fā)泡劑或非刺激劑）[1, 2]。

刺激劑可能引起炎癥反應(yīng)但通常不造成組織損傷，而發(fā)泡劑可導(dǎo)致組織損傷和壞死。

刺激劑化療藥物包括達(dá)卡巴嗪和卡鉑。

發(fā)泡劑化療藥物包括多柔比星、長春堿類、拉巴呋沙定和放線菌素-D[3, 4]。

米托蒽醌通常歸類為刺激劑，但部分報道根據(jù)濃度和體積將其列為發(fā)泡劑[1, 5-7]。

外滲繼發(fā)組織損傷的嚴(yán)重程度可能與藥物的DNA結(jié)合特性相關(guān)，因DNA結(jié)合會增加藥物從組織中清除的難度[1, 2]。DNA結(jié)合化療藥物包括多柔比星和米托蒽醌[1, 2]，長春堿類屬于非DNA結(jié)合藥物[1, 2]。人類研究中，外滲損傷的已知風(fēng)險因素包括但不限于：血管細(xì)小、同一血管近期穿刺、使用大規(guī)格導(dǎo)管或蝶形導(dǎo)管、年齡（幼齡或老年）[3, 5-7]。此外，藥物相關(guān)風(fēng)險因素包括藥物濃度、外滲體積和外滲部位[5-7]。在人類中，刺激劑損傷的常見臨床癥狀包括腫脹、疼痛、不適和紅斑，而發(fā)泡劑損傷可能出現(xiàn)潰瘍和壞死。

獸醫(yī)文獻(xiàn)中關(guān)于化療藥物外滲損傷的治療和預(yù)后信息匱乏，相關(guān)研究多為單病例報告或小病例系列[8-12]。Miller等的研究描述了7只犬疑似卡鉑外滲的情況，其中6只在血管周圍發(fā)生全層壞死，3只出現(xiàn)局部腫脹和水腫，7只犬中6只的傷口在觀察到外滲損傷后平均25.5天完全愈合。Venable等發(fā)表的病例系列描述了4只已知或疑似多柔比星外滲的犬使用中和劑右雷佐生的預(yù)后，3只犬在輸注多柔比星時出現(xiàn)并發(fā)癥，根據(jù)人類醫(yī)學(xué)建議在2小時內(nèi)使用右雷佐生，第4只犬在輸注后48小時出現(xiàn)疑似外滲損傷臨床癥狀時才使用右雷佐生，該病例是唯一發(fā)生廣泛性肢體壞死需截肢的犬。

二、材料與方法

通過直接聯(lián)系及美國獸醫(yī)內(nèi)科學(xué)院腫瘤學(xué)列表服務(wù)從參與機(jī)構(gòu)收集病歷。參與者通過電子表格或提供病歷復(fù)印件供第一作者和通訊作者審查。納入標(biāo)準(zhǔn)：化療期間疑似發(fā)生外滲的犬貓病例。

回顧性審查病歷，收集動物基本資料、腫瘤類型、外滲事件、外滲損傷治療及預(yù)后信息（表1）。根據(jù)獸醫(yī)腫瘤協(xié)作組不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（VCOG-CTCAE v2）對犬貓試驗性治療后的外滲損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行回顧性分級。表2描述了化療外滲損傷的分級評分及相關(guān)臨床變化。VCOG-CTCAE v2未定義0級不良事件，本研究中0級用于描述已知外滲但未出現(xiàn)外滲損傷臨床癥狀的病例。

「表1. 從病歷中回顧性收集的信息」

「表2. 獸醫(yī)腫瘤協(xié)作組犬貓試驗性治療后不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（VCOG-CTCAE v2）」

三、結(jié)果

3.1 病例和腫瘤基本信息

23例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括20只犬和3只貓。病例和腫瘤基本信息總結(jié)見表3。

犬品種包括拉布拉多尋回犬（n=3）、混種犬（n=3）、金毛尋回犬（n=2）、杰克羅素?（n=2）、羅威納犬（n=2），以及各1例的西施犬、大白熊犬、斯塔?？ざ放?、荷蘭毛獅犬、維茲拉犬、伯恩山犬、德國牧羊犬和靈緹犬。

貓品種包括各1例的 布偶貓、東奇尼貓和家養(yǎng)短毛貓。

「表3. 病例和腫瘤基本信息總結(jié)」

3.2 外滲事件

各病例的外滲事件（EE）數(shù)據(jù)總結(jié)見表S1。7/23（30%）的外滲發(fā)生在首次化療時，涉及藥物包括：卡鉑（n=2）、多柔比星（n=2）、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞濱各1例。11/23（48%）的外滲發(fā)生在第2、3或4次化療，涉及藥物包括：多柔比星（n=4）、卡鉑（n=3）、米托蒽醌、拉巴呋沙定、長春堿、長春新堿各1例。5/23（22%）的外滲發(fā)生在第5次或后續(xù)化療，涉及藥物包括：多柔比星（n=3）、達(dá)卡巴嗪、長春新堿各1例。

所有病例外滲前的化療次數(shù)范圍為0–14次。最常見的外滲藥物是多柔比星（n=9），其次是卡鉑（n=5）、長春新堿（n=3）、米托蒽醌（n=2），達(dá)卡巴嗪、拉巴呋沙定、長春堿、長春瑞濱各1例。最常見的外滲部位是左前肢（n=11），其次是右后肢（n=5）、右前肢（n=4）、左后肢（n=2），1例腹腔內(nèi)輸注時發(fā)生腹側(cè)腹部外滲。大多數(shù)病例（21/23）使用靜脈導(dǎo)管，其余1例（卡鉑）使用蝶形導(dǎo)管，1例（米托蒽醌）通過腹腔內(nèi)化療的靜脈導(dǎo)管注入腹腔。22例中10例報告了導(dǎo)管規(guī)格，其中8例為22號導(dǎo)管（多柔比星n=4，卡鉑n=2，米托蒽醌n=2），2例為25號導(dǎo)管（多柔比星和長春新堿各1例）。化療給藥方式包括手動緩慢推注（n=15）、手動快推注射（n=4）或輸液泵輔助輸注（n=2），后兩者分別為多柔比星和達(dá)卡巴嗪各1例。2例未報告給藥技術(shù)。13/23（57%）的病例在給藥前稀釋化療藥物，包括8/9的多柔比星、2/2的米托蒽醌，以及拉巴呋沙定、長春瑞濱、達(dá)卡巴嗪各1例。

未稀釋的藥物包括：卡鉑（5/5）、長春新堿（3/3）、多柔比星1例（表S1病例9）、長春堿1例（1/1）。19例在化療前完全清醒，未使用任何注射或口服鎮(zhèn)靜劑，1例（病例9）在多柔比星給藥前使用右美托咪定注射鎮(zhèn)靜，3例（病例12、15、18）未報告是否使用鎮(zhèn)靜劑。9例估計了外滲藥物體積，14例未報告。2例估計大部分多柔比星外滲：1例（病例11）發(fā)展為IV級不良事件，另1例（病例7）為V級不良事件，盡管均使用中和劑右雷佐生治療。1例卡鉑外滲（病例1）估計75%藥物外滲，發(fā)展為III級不良事件。另外2例（病例9和12）估計25%多柔比星外滲，均用右雷佐生治療，分別發(fā)展為II級和III級不良事件。1例長春新堿外滲（病例22）估計25%藥物外滲，導(dǎo)致III級不良事件，未使用中和劑。2例多柔比星（病例6和10，均在右雷佐生治療后為II級不良事件）和1例米托蒽醌（病例16，0級不良事件）估計外滲藥物＜5%。18例外滲發(fā)生在?？漆t(yī)院（5例在學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，13例在專科私立診所），5例發(fā)生在初級保健機(jī)構(gòu)。初級保健機(jī)構(gòu)的外滲包括3例多柔比星（III–V級各1例）和2例長春新堿（均III級）。?？漆t(yī)院的外滲中，除1例（病例8）由獸醫(yī)技術(shù)人員和初級保健獸醫(yī)共同給藥外，其余均由2名獸醫(yī)技術(shù)人員或1名獸醫(yī)技術(shù)人員與專科獸醫(yī)給藥。初級保健機(jī)構(gòu)5例外滲的給藥人員技能水平未報告。

3.3 外滲治療（ETs）

各病例的外滲治療及不良事件分級總結(jié)見表S2。治療措施包括：嘗試回抽外滲藥物、使用溫/冷敷、中和劑（如二甲基亞砜（DMSO）、右雷佐生、透明質(zhì)酸酶）、支持性口服/注射/局部用藥、繃帶、手術(shù)干預(yù)、住院或門診治療。8例嘗試回抽外滲藥物（多柔比星n=4，米托蒽醌n=2，拉巴呋沙定n=1，長春新堿n=1），不良事件分級0–III級；未回抽的同藥物外滲病例也出現(xiàn)相似分級的不良事件。多柔比星（n=9）、米托蒽醌（n=2）、達(dá)卡巴嗪（n=1）外滲均使用冷敷，2例卡鉑外滲使用冷敷，1例卡鉑和1例拉巴呋沙定外滲交替使用溫冷敷，1例長春新堿和1例長春瑞濱外滲使用溫敷，2例卡鉑、2例長春新堿、1例長春堿外滲未使用冷敷。除1例外，多柔比星外滲均使用右雷佐生（8/9），6例在首2小時內(nèi)靜脈注射中位劑量287 mg/m2（范圍217–373 mg/m2），隨后在24和48小時重復(fù)給藥（表S2病例6、7、9、11、13、14）；病例8在1小時內(nèi)注射300 mg/m2，36小時后重復(fù)；病例10僅在1小時內(nèi)注射300 mg/m2一次。使用右雷佐生的病例不良事件分級0–V級，未使用的病例12為III級。DMSO用于2例多柔比星（病例9、11）、1例達(dá)卡巴嗪（病例15）和1例米托蒽醌（病例16）外滲，使用頻率不一。

透明質(zhì)酸酶用于1例長春新堿（病例22）和1例長春瑞濱（病例23）外滲，均為300單位稀釋于3–6 mL 0.9%無菌氯化鈉，在外滲部位周圍皮下注射。

口服支持藥物包括抗生素（頭孢氨芐、頭孢維星、馬波沙星、恩諾沙星、阿莫西林/克拉維酸、氯霉素）、抗組胺藥（苯海拉明）、非甾體抗炎藥（卡洛芬、美洛昔康）、潑尼松龍、止痛藥（加巴噴丁、丁丙諾啡）。注射支持藥物包括抗生素（恩諾沙星、阿莫西林/克拉維酸）、苯海拉明、地塞米松、止痛藥（芬太尼、美沙酮、氫嗎啡酮）。局部支持治療包括氫化可的松乳膏、抗生素（新霉素-多粘菌素B-桿菌肽、磺胺嘧啶銀）、傷口敷料（藻酸鈣、麥盧卡蜂蜜）、抗真菌-抗生素-類固醇乳膏（制霉菌素、硫酸新霉素、硫鏈絲菌素、曲安奈德[Animax]）。支持治療因病例和臨床醫(yī)生而異，差異較大。

8例使用繃帶（卡鉑n=4，多柔比星n=3，拉巴呋沙定n=1），多數(shù)為濕-干繃帶。病例11在多柔比星外滲后截肢前使用真空輔助閉合裝置。所有卡鉑外滲（n=5）和2例多柔比星外滲（病例7、11）需手術(shù)清創(chuàng)。5例卡鉑外滲中的3例（病例1–3）和2例多柔比星外滲（病例7、11）需住院治療，2例多柔比星病例因傷口管理住院，1例（病例9）因方便多次注射右雷佐生住院。病例7在建議截肢時選擇安樂死，是本研究唯一V級不良事件。

3.4 不良事件

卡鉑外滲導(dǎo)致III級（4/5）和IV級（1/5）不良事件，均需手術(shù)清創(chuàng)，3/5需住院。多柔比星外滲導(dǎo)致0級（2/9）、II級（4/9）、III–V級各1例，3例需住院（2例因傷口管理，1例因右雷佐生給藥便利）。長春堿類（長春堿、長春新堿、長春瑞濱）外滲導(dǎo)致II級（3/5）和III級（2/5）不良事件，均門診處理。米托蒽醌和達(dá)卡巴嗪外滲均為0級（n=2和n=1），拉巴呋沙定外滲為III級，門診處理。

19例出現(xiàn)短期不良事件，包括紅斑、瘀傷、水腫、潰瘍、焦痂形成、壞死、疼痛、患肢跛行、局部傷口瘙癢、蜂窩織炎、膿性分泌物和/或感染（圖S1–S3a）。4例（2例多柔比星：病例8、13；2例米托蒽醌：病例16、17）無短期不良事件。6例（2例卡鉑：病例1、4；3例多柔比星：病例6、9、12；1例長春新堿：病例22）出現(xiàn)長期不良事件，包括脫毛、瘢痕形成。病例9在外滲后約64天出現(xiàn)潰瘍傷口，盡管外滲損傷在28天時已愈合，該傷口通過二期愈合約1個月才愈合（圖S3a–d）。多數(shù)病例未報告短期和長期不良事件的持續(xù)時間。2例多柔比星外滲（病例7、11）因損傷范圍建議截肢，病例11接受截肢，病例7選擇安樂死。

3.5 預(yù)后

2例（病例4、5）因卡鉑外滲停用化療，1例（病例7）因多柔比星外滲后主人選擇安樂死而非截肢停用化療，5例（3例長春堿類：病例21、22、23；1例米托蒽醌：病例16；1例拉巴呋沙定：病例18）外滲后因未知原因停用化療，15例外滲后繼續(xù)化療。14例報告死亡，12例因腫瘤進(jìn)展，2例與腫瘤或外滲無關(guān)。5例失訪，3例存活，1例（病例7）因外滲安樂死。

四、討論

監(jiān)控呼吸困難的癥狀及呼吸困難的程度。

室內(nèi)植物，

本研究是犬貓化療外滲損傷的描述性研究。多柔比星是最常見的外滲藥物，可能因已知該藥物外滲損傷嚴(yán)重程度而存在報告偏倚。卡鉑是第二常見外滲藥物，推測其他導(dǎo)致較輕或無癥狀的藥物外滲可能被低估。

多柔比星外滲導(dǎo)致0級（2/9）、II級（4/9）、III–V級各1例不良事件，除1例外均稀釋（病例9，II級）。最嚴(yán)重不良事件（病例11，IV級；病例7，V級）估計100%藥物外滲，而外滲25%或更少的病例僅出現(xiàn)輕-中度不良事件（II–III級），提示外滲藥物體積可能對多柔比星外滲損傷嚴(yán)重程度起重要作用，獸醫(yī)領(lǐng)域此前未將其作為風(fēng)險因素評估，需更大樣本研究進(jìn)一步探索。除1例外，多柔比星外滲均使用右雷佐生（8/9），不良事件分級0–V級，未使用者（病例12）為III級。由于本研究中右雷佐生的劑量、時機(jī)和頻率差異，無法對其總體獲益及劑量/時機(jī)/頻率對犬貓多柔比星外滲的影響得出明確結(jié)論。右雷佐生是FDA批準(zhǔn)的人類蒽環(huán)類藥物外滲治療藥物[14, 15]，目前獸醫(yī)領(lǐng)域僅有1個病例系列和少數(shù)病例報告[9-11]。Venable等的研究中，3/4只犬在多柔比星外滲1–3小時內(nèi)使用右雷佐生，第4只犬48小時后使用，該病例需截肢。本研究中需截肢的嚴(yán)重病例（病例7、11）均在2小時內(nèi)使用右雷佐生，提示給藥時機(jī)可能非主要因素，需進(jìn)一步研究犬貓多柔比星外滲的最佳右雷佐生劑量、時機(jī)和頻率。多數(shù)多柔比星外滲病例（6/9）門診處理，3例住院（2例因損傷嚴(yán)重，1例因給藥便利）。

本研究發(fā)現(xiàn)卡鉑是第二常見外滲藥物，5例均導(dǎo)致III或IV級不良事件，需手術(shù)清創(chuàng)。1例估計75%卡鉑外滲（病例1，III級），另4例（3例III級，1例IV級）外滲體積未知。由于樣本量小，卡鉑外滲體積的影響未知。歷史上卡鉑被視為刺激劑而非發(fā)泡劑[6, 16]，腹腔內(nèi)卡鉑治療腫瘤積液無組織損傷，另一項研究對17只犬在截肢部位或肩胛間區(qū)通過留置皮下導(dǎo)管注射卡鉑作為骨肉瘤輔助治療，發(fā)現(xiàn)手術(shù)感染率高于清潔手術(shù)，但不確定局部輸注是否為感染率升高的原因。實驗室小鼠皮內(nèi)注射濃度≥10 mg/mL的卡鉑可致潰瘍，Miller等的研究中7只犬卡鉑外滲，6只發(fā)生全層壞死需清創(chuàng)。本研究進(jìn)一步證明卡鉑可能具有發(fā)泡劑特性，目前未知哪些因素導(dǎo)致卡鉑外滲不良事件，推測可能與稀釋液（如5%葡萄糖）相關(guān)，但本研究中卡鉑外滲均未稀釋?；诒狙芯考凹韧芯浚ㄗh在使用卡鉑時提高對外滲損傷風(fēng)險的警惕[8, 18]。

本研究中長春堿類外滲導(dǎo)致輕-中度（II–III級）不良事件。人類醫(yī)學(xué)中推薦透明質(zhì)酸酶治療長春堿類外滲[21, 22]，Spugnini等對6只犬使用透明質(zhì)酸酶治療長春新堿±氮芥或多柔比星外滲，每周重復(fù)注射至癥狀緩解，所有犬6周內(nèi)恢復(fù)。本研究5例長春堿類外滲中，2例（病例22、23）僅單次使用透明質(zhì)酸酶，不良事件分級（II–III級）與未使用者相似，因樣本量小且僅單次使用，無法得出明確結(jié)論。

本研究中米托蒽醌（n=2）和達(dá)卡巴嗪（n=1）外滲無不良事件，1例米托蒽醌外滲為腹腔內(nèi)給藥時漏至皮下，雖不完全符合外滲定義，但因部分報告按濃度和體積將米托蒽醌列為發(fā)泡劑而納入[1, 5-7]。拉巴呋沙定外滲（n=1）為III級，門診處理。需更大研究探索這些藥物外滲的不良事件嚴(yán)重程度。

人類醫(yī)學(xué)中，DNA結(jié)合藥物外滲推薦冷敷，非DNA結(jié)合藥物推薦溫敷[1, 21]。本研究因樣本量小和使用差異，回抽、冷敷/溫敷、中和劑的獲益未知。支持治療和繃帶使用因病例和醫(yī)生而異，無法得出明確結(jié)論。

多數(shù)病例（20/23）外滲相關(guān)不良事件為輕-中度或無，3例（多柔比星n=2，卡鉑n=1）為嚴(yán)重（IV–V級），后兩者多柔比星外滲需截肢，1例選擇安樂死。

78%的外滲發(fā)生在首四次化療（18/23），30%發(fā)生在首次化療（7/23），19例清醒且未鎮(zhèn)靜，提示需重視動物配合度，尤其治療初期，可考慮使用化學(xué)鎮(zhèn)靜降低因動物不配合導(dǎo)致的外滲風(fēng)險，但非絕對有效（本研究1例鎮(zhèn)靜后仍外滲）。

多數(shù)外滲（18/23）發(fā)生在專科醫(yī)院，因獸醫(yī)化療多在?？茩C(jī)構(gòu)進(jìn)行，且通過?？屏斜碚心疾±嬖谶x擇偏倚。

人類醫(yī)學(xué)中外滲風(fēng)險因素包括血管細(xì)小、年齡、大規(guī)格導(dǎo)管或蝶形導(dǎo)管[3, 5-7]，本研究6例體重＜7.5 kg，不良事件多為輕級（0–II級），報告的導(dǎo)管規(guī)格多為22號（8/23）和25號（2/23），僅1例使用蝶形導(dǎo)管，多數(shù)（21/23）用靜脈導(dǎo)管，因樣本量小，難以確定這些因素的影響。輸液泵輔助給藥用于1例多柔比星和1例達(dá)卡巴嗪外滲，獸醫(yī)中不建議對已知外滲風(fēng)險藥物使用輸液泵，因動物移動可能導(dǎo)致導(dǎo)管移位，而泵仍繼續(xù)推注。

左前肢是最常見外滲部位（11/23, 48%），可能因前肢常用作給藥部位，或保定姿勢導(dǎo)致導(dǎo)管放置失誤，因樣本量小，難以結(jié)論。

多數(shù)外滲病例無嚴(yán)重不良事件，可繼續(xù)化療，僅5例有長期不良事件（瘢痕或脫毛），2例因外滲停用化療，1例因安樂死停用。

五、局限性

本研究主要局限性為回顧性設(shè)計，包括不良事件分級的主觀性。報告偏倚可能存在（嚴(yán)重?fù)p傷或癥狀更易被報告），外滲可能未及時識別，輕級不良事件（0–I級）可能被低估。選擇偏倚因通過專科列表招募病例，若納入全科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生病例，可能獲取更多數(shù)據(jù)。樣本量小和治療差異導(dǎo)致結(jié)論受限。

六、結(jié)論

化療外滲是潛在嚴(yán)重并發(fā)癥，本研究顯示多柔比星和卡鉑外滲導(dǎo)致最嚴(yán)重不良事件，2例大量多柔比星外滲引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，但因報告體積的病例少，無法明確外滲體積對不良事件嚴(yán)重程度的影響。研究支持將卡鉑視為發(fā)泡劑而非刺激劑。給藥人員需知曉外滲風(fēng)險，努力降低風(fēng)險。多數(shù)外滲發(fā)生在首四次治療，且多數(shù)病例清醒未鎮(zhèn)靜，建議考慮化學(xué)鎮(zhèn)靜降低風(fēng)險，尤其高風(fēng)險藥物，但需結(jié)合臨床因素。

披露

作者聲明未超說明書使用抗菌藥物。

倫理聲明

作者聲明無需機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和使用委員會或其他批準(zhǔn)，所有客戶同意對動物的治療，無需人類倫理批準(zhǔn)。

利益沖突

作者聲明無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

見原文

補(bǔ)充圖1：卡鉑外滲III級，外滲后14天

臨床癥狀包括局部腫脹和紅斑、嚴(yán)重潰瘍及組織壞死。見補(bǔ)充表格中的病例4。圖片由Kate Vickery提供。

補(bǔ)充圖2：拉巴呋沙定外滲III級，外滲后14天

臨床癥狀包括紅斑進(jìn)展為導(dǎo)管周圍淺表潰瘍。見補(bǔ)充表格中的病例18。圖片由Kai-Biu Shiu提供。

補(bǔ)充圖3a：多柔比星外滲II級，外滲后48小時

臨床癥狀包括紅斑和局部腫脹。見補(bǔ)充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

補(bǔ)充圖3b：多柔比星外滲II級，外滲后28天

初始不良事件（紅斑和局部腫脹）已消退，可見瘢痕形成。見補(bǔ)充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

補(bǔ)充圖3c：多柔比星外滲II級，外滲后64天

28天時的瘢痕破潰形成潰瘍傷口，通過二期愈合。見補(bǔ)充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

補(bǔ)充圖3d：多柔比星外滲II級，外滲后92天

潰瘍傷口通過二期愈合接近痊愈，殘留針尖樣潰瘍。見補(bǔ)充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

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編 輯|張秋雁

審 核|郭羽麗