*僅供醫學專業人士閱讀參考

隨著社會經濟發展，人們生活方式及飲食結構改變，我國高尿酸血癥的患病率逐年增高，并呈年輕化趨勢，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病[1]。血尿酸升高除可引起痛風之外，還與腎臟、內分泌代謝、心腦血管等系統疾病的發生和發展有關，嚴重威脅人類健康[1]。

高尿酸血癥的發生發展與超重/肥胖密切相關。研究顯示，約69.8%的高尿酸血癥患者合并超重/肥胖[2]；約44%的高尿酸血癥患者可歸因于超重/肥胖[3]。因此，學界一直在探索解決超重/肥胖、高尿酸血癥等代謝問題的新途徑。

在今年的美國糖尿病協會（ADA 2025）年會上，一篇名為Mazdutide, a Dual GLP-1R/GCGR Agonist, Reduces Hyperuricemia by Modulating Energy and Lipid Metabolism and Inhibiting Hepatic Purine Metabolism（GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽，通過調節能量、脂質代謝、抑制肝臟嘌呤代謝，降低尿酸水平）的研究（摘要號：775-P）[4]，引發了關注。該壁報第一作者為任艷爽，臨床博士，來自河南科技大學第一附屬醫院。

在此前的研究中，與胰高糖素樣肽-1（GLP-1）單受體激動劑司美格魯肽相比，胰高血糖素（GCG）/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽顯著降低了高尿酸血癥大鼠的血清尿酸水平[5]。這項來自河南科技大學第一附屬醫院姜宏衛教授團隊的研究，旨在進一步闡明瑪仕度肽在高尿酸血癥大鼠中的降尿酸機制。

研究方法：8周齡SD大鼠，經過1周適應性飼養，4周的高脂飲食，隨后通過連續24天灌胃腺嘌呤和氧嗪酸鉀，建立高尿酸血癥模型，模型建立后，大鼠被分配到特定的治療組。經過18天的干預后，進行單核RNA測序（snRNA-Seq）和代謝組學分析，以評估基因表達和代謝譜的變化（圖1）。

圖1 研究設計

注SD：斯普拉格-達利

研究結果：snRNA-Seq顯示，瑪仕度肽可上調肝細胞中GCG受體的表達。在高尿酸血癥大鼠中，參與脂肪酸氧化的關鍵基因如Cpt1a、Fabp1、Apoa1、Acox1和Acaa1a的表達顯著降低。然而，瑪仕度肽治療后，這些基因的表達顯著增加，促進脂肪酸氧化和改善整體能量代謝。相比之下，與脂肪酸合成相關的基因，如Acaca和Fasn，其表達量顯著下降。

此外，在瑪仕度肽干預后，與葡萄糖代謝和嘌呤代謝相關的基因，包括Pklr、G6pc1、Glul、Gckr、Gk、Nt5e和Ppat，也出現了顯著的表達減少。這種轉變可能反映了細胞代謝向更有效的脂肪酸氧化方向的變化，從而減少了嘌呤前體的生成和利用。

代謝組學分析進一步證實了snRNA-Seq的結果，顯示糖酵解和嘌呤代謝途徑中的中間產物顯著減少，包括1-酮糖、D-（+）-葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、L-丙氨酸、黃嘌呤、腺苷、乳酸和尿酸。這驗證了瑪仕度肽通過重新分配肝臟能量代謝，促進脂肪酸的氧化，同時減少葡萄糖和嘌呤的合成。而使用司美格魯肽治療的大鼠中并沒有體現這些變化，高尿酸血癥未發現改善。

研究結論：GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽顯著降低高尿酸血癥大鼠的血清尿酸水平，其作用機制主要是通過增強脂肪酸氧化和調節肝細胞內能量代謝來實現。這一過程抑制了肝臟中與葡萄糖及嘌呤代謝相關基因的表達，從而減少嘌呤前體的生成與利用。

臨床研究中，GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽在減重、降糖的同時，帶來全面代謝獲益。值得關注的是，瑪仕度肽具有顯著的降低血尿酸效果，這在其它GLP-1類減重藥物的臨床研究中尚未報道[5]。究其原因，可能源于GCG靶點激動的獨特機制。

GCG/GLP-1雙受體激動劑全面改善機體代謝，一方面，GLP-1受體激動在減重、降糖的同時，可以改善胰島素抵抗，減少人們對高糖、高脂飲食的偏好，從而在影響底物的情況下，間接地改善了嘌呤代謝[6]。另一方面，GCG受體激活后通過獨特機制發揮直接的降低血尿酸作用——在肝臟，抑制尿酸的過度生成（圖2）。本屆ADA壁報展示的相關研究即揭示了瑪仕度肽通過激活肝臟GCG受體，調節脂肪酸和糖代謝，從而直接改善嘌呤代謝，相信通過研究的進一步推進，會發現更多GCG/GLP-1雙受體激動劑改善尿酸的有關機制。

圖2 瑪仕度肽降低血尿酸的可能機制

近日，瑪仕度肽在中國超重或肥胖受試者中的III期臨床研究（GLORY-1）結果在國際頂刊《新英格蘭醫學雜志》（

The New England Journal of Medicine，NEJM

GLORY-1研究結果顯示，瑪仕度肽相較安慰劑均可顯著降低體重。瑪仕度肽4mg、6mg治療32周體重較基線百分比變化的均值分別為-10.97%、-13.38%，體重較基線降幅≥5%的受試者比例分別達76.3%、84.0%。瑪仕度肽4mg、6mg治療48周，體重較基線百分比變化的均值分別為-12.05%、-14.84%，體重較基線降幅≥5%的受試者比例分別達73.5%、82.8%[7]。

此外，在基線肝臟脂肪含量≥10%的受試者中，瑪仕度肽6mg治療48周，全肝平均脂肪含量相對基線下降80.2%。瑪仕度肽6mg治療48周腰圍平均減少達11cm，并兼顧改善血壓、血脂、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平等多重代謝指標獲益[7]。

其中，在血尿酸水平變化方面，從基線到第48周，合并分析的瑪仕度肽組與安慰劑組顯示出顯著差異（?36.70μmol/L vs. 7.91μmol/L，P<0.001）。具體而言，GLORY-1研究中，各組別受試者的血尿酸水平變化情況如表1所示[7]。

表1 不同組別受試者血尿酸變化情況（基于療法估計）

注：加減值表示為平均值±標準差。其他數據為最小二乘均值（95%置信區間）。對于連續終點，采用協方差分析（ANCOVA）；對于二分類終點，則使用邏輯回歸模型。模型中，治療組和分層因素作為固定效應，相應結果變量的基線值作為協變量。計算最小二乘均值時，使用協變量的平均值和分層因素的0.5等權重。中央實驗室測量的甘油三酯（兩名參與者）、低密度脂蛋白膽固醇（兩名參與者）、血清尿酸（兩名參與者）、總膽固醇（一名參與者）、ALT（一名參與者）、AST（8名參與者）和糖化血紅蛋白（一名參與者）在基線時缺失。中央實驗室的缺失數據通過其相應的本地測量值進行插補。對于缺失的終點，采用多重插補方法。

研究發現，GCG受體激活可調節肝臟代謝，增強肝細胞內脂肪酸氧化，抑制與糖和嘌呤代謝相關基因的表達，減少嘌呤前體的生成與利用，從而降低血尿酸。

瑪仕度肽憑借其獨特的GCG/GLP-1雙受體激動機制，在超重/肥胖合并代謝疾病領域展現出巨大潛力，臨床研究有力證實了其顯著的降尿酸效果。這些發現不僅拓寬了對于新型減重藥物的認識，也為超重/肥胖合并代謝疾病的患者帶來了新的希望。相信隨著研究的深入，瑪仕度肽將在超重/肥胖合并代謝疾病的治療中扮演更加重要的角色。

參考文獻：

[1]中國民族衛生協會重癥代謝疾病分會高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組. 中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識（2023年版）[J]. 中國實用內科雜志, DOI: 10.19538/j.nk2023060106
[2]Cheang C, Law S, Ren J, Chan W, Wang C, Dong Z. Prevalence of hyperuricemia in patients with severe obesity and the relationship between serum uric acid and severe obesity: A decade retrospective cross-section study in Chinese adults. Front Public Health. 2022 Aug 26;10:986954.
[3]Choi HK, McCormick N, Lu N, Rai SK, Yokose C, Zhang Y. Population Impact Attributable to Modifiable Risk Factors for Hyperuricemia. Arthritis Rheumatol. 2020 Jan;72(1):157-165.

[4]Y. Ren, et al. Mazdutide, a Dual GLP-1R/GCGR Agonist, Reduces Hyperuricemia by Modulating Energy and Lipid Metabolism and Inhibiting Hepatic Purine Metabolism. ADA 2025. 775-P

[5]HW J, et al. A Novel GLP-1 and GCG receptor dual agonist, Mazdutide (IBI 362), Attenuates hyperuricemia in hyperuriceminc rats. 2023 American Diabetes Association 83th scientific session, poster presentation, LBA.
[6]Sarina Kajani,et al. Physiol Rev.2024 Jul 1;104(3):1021-1060.
[7]Ji L, Jiang H, et al. GLORY-1 Investigators. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2215-2225.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”

醫學界內分泌領域交流群正式開放！

加入我們吧！