編者按：近10年前，在蛋白降解技術尚處于早期探索階段時，藥明康德便前瞻性地布局相關能力，搭建起涵蓋分子發現、合成、分析純化與測試的一體化賦能平臺，迄今已成功支持超過100款PROTAC分子的開發，其中20余款進入臨床階段，持續推動該領域從科學構想到臨床現實的轉化。

近日，《自然》期刊發表專題文章，聚焦PROTAC技術在兒童實體瘤等高致死性癌癥中的應用前景，系統回顧其從實驗概念到臨床突破的演進路徑，并講述國際科研團隊瞄準MYCN等“不可成藥”靶點，為兒童癌癥患者帶來治療新希望的真實案例。蛋白降解療法正加速突破技術邊界，邁向更廣泛的臨床應用。

“那些蛋白質暴力地奪走了我兒子的生命，我要把它們從其他孩子的世界里徹底清除。”

——加文·林德伯格，一位因痛失愛子而投身兒童癌癥研究資助之路的父親，至今仍持續堅持這項誓言十余年…

圖片來源：123RF

林德伯格的兒子埃文（Evan）在三歲時被發現具有神經母細胞瘤，這是一種發生在腦外神經組織、具有高度惡性的兒童實體瘤。埃文確診時，癌癥已廣泛轉移，他的治療之路異常艱辛。長達四年的治療包括反復化療、放療、免疫療法和多次手術，幾乎填滿了他短暫的童年。最終，埃文于2010年離世，年僅七歲。

這段經歷不僅深深改變了埃文的家庭，也深刻影響了他的主治醫生——費城兒童醫院的兒科腫瘤專家Yael Mossé博士。在埃文離世后，她愈加堅定地投入到對神經母細胞瘤及其他兒童實體瘤的研究中，試圖打破這一治療瓶頸。“我已經在這個領域工作了二十多年，”她說，“雖然我們取得了一些進展，但在開發更具靶向性的治療方案方面，仍有很長的路要走。”

兒童實體瘤面臨的挑戰遠比人們想象中更為復雜。雖然其發病率低于白血病等血液系統腫瘤，但在0至14歲兒童癌癥相關死亡中，占比卻超過一半。由于與成人癌癥在生物學機制上存在顯著差異，許多成人使用的抗癌藥物在兒童身上往往難以奏效。令人關注的是，自2000年以來，美國FDA雖已批準逾180種抗癌新藥，但真正專為兒童患者設計和開發的仍不足12種。

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這些數據一方面揭示了兒童癌癥治療領域長期以來的投入不足，另一方面也清晰地指出了一個明確的發展方向——為兒童患者量身打造的精準療法正在成為迫切而現實的需求。正因如此，Mossé博士與林德伯格家庭在不同身份下匯聚目標，共同致力于推動這一關鍵使命：為每一位患病兒童爭取更有效、更安全、也更可及的治療選擇。

靶向蛋白質：從“不可成藥”到“有藥可醫”

在多年研究傳統療法收效有限之后，Mossé博士將希望寄托于一種全新的藥物機制——蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）。與傳統小分子藥物通過阻斷蛋白活性位點來“抑制”靶點不同，PROTAC采取的是更為激進的方式：它直接引導細胞自身的“垃圾清除系統”——泛素-蛋白酶體通路，將致病蛋白從源頭上徹底降解，堪稱“殺死蛋白”的新型武器。

PROTAC的工作原理依賴于其獨特的雙功能結構：一端結合目標蛋白，另一端則招募泛素連接酶。后者會在目標蛋白上“掛上”泛素標簽，標記其為應被清除的“廢棄物”，隨后被蛋白酶體識別并降解。英國鄧迪大學生物化學家Alessio Ciulli教授將這一過程形象地稱為“蛋白質的死亡之吻”。

這一機制帶來的最根本變革，是對成藥空間的極大拓展。目前，FDA已批準的靶向藥物主要集中在不到700種蛋白上，而在已知與癌癥、神經退行性疾病等相關的致病蛋白中，有近3000種長期被視為“不可成藥”——其中不少因蛋白表面平滑、缺乏有效結合口袋而難以設計傳統抑制劑。例如轉錄因子MYCN、STAT6等，正是這類“藥物開發禁區”的代表。而PROTAC的出現，為這些曾被視為“無法觸及”的靶點帶來了前所未有的希望。

從實驗室“花招”走向臨床前沿

PROTAC并非近幾年才提出的假說。早在2001年，耶魯大學化學生物學家Craig Crews博士與加州理工學院的Raymond Deshaies博士及其團隊，便首次在實驗條件下成功演示了PROTAC可實現蛋白質降解的潛力。然而，這項成果在當時并未獲得主流科學界的重視。彼時，大多數人將其視作一項“有趣但不切實際”的實驗室技術。2009年，當Alessio Ciulli教授開始涉足這一領域時，甚至被同行譏諷：“他們翻白眼，說，‘PROTAC？那玩意兒永遠成不了藥。’”

直到2015年，情況才發生根本性轉變。來自多個獨立研究團隊的三篇關鍵論文幾乎同期發表，首次在細胞和動物模型中實現了靶蛋白的高效降解，徹底打破了外界對PROTAC“無法成藥”的偏見。這些成果不僅標志著蛋白降解技術的可行性，也為產業界注入了信心，推動一系列專注于蛋白質降解的新興企業迅速涌現，包括Arvinas、Amphista Therapeutics、C4 Therapeutics與Nurix Therapeutics等。

與傳統小分子藥物相比，PROTAC具備多項獨特優勢。其最顯著的特點是PROTAC分子不需持續占據靶點，僅需與目標蛋白短暫結合并完成標記，便可脫離并繼續“尋找下一個獵物”。這一“走馬燈式”的降解過程，意味著即使在低劑量條件下也可能實現長期、高效的治療效果。

更重要的是，許多疾病相關蛋白在體內往往具備多重功能，僅靠傳統藥物阻斷其某一活性位點，難以全面遏制病理過程。而PROTAC通過徹底“消除”致病蛋白本體，有望從源頭阻斷所有致病通路，甚至可能避免耐藥性的發展。這些特性使其被視為繼靶向療法、免疫療法之后，又一具有變革潛力的藥物模式。

直面“不可成藥”靶點：挑戰MYCN

埃文在生前曾參與Mossé博士主持的一項臨床試驗，嘗試使用當時已有的靶向藥物來治療神經母細胞瘤。然而，治療效果并不理想，腫瘤并未明顯縮小。進一步的分子分析顯示，埃文體內的腫瘤細胞存在

MYCN

MYCN是一種轉錄因子，在正常發育過程中調控細胞增殖，尤其在胎兒期扮演重要角色。但一旦過度表達，就會促使細胞失控分裂，從而驅動癌癥的發生和快速進展。由于其缺乏可結合的活性口袋，MYCN長期被視為“不可成藥”的代表性靶點，成為腫瘤生物學中的一道技術壁壘。

2019年，在一次關于MYCN的學術會議上，Mossé博士受到蛋白降解公司Nurix Therapeutics一位創始人的啟發，開始思考是否可以借助PROTAC這一新機制，來“繞過”傳統藥物的結構限制，直接誘導MYCN降解。她形容這次對話如同點燃了一個方向明確的火種。在私人基金的初步支持下，雙方開啟了合作，研究也隨之迅速推進。

2024年，Mossé博士牽頭的研究團隊獲得了國際項目癌癥大挑戰（Cancer Grand Challenges）的資助，并與德國、英國、法國和奧地利的科學家組成跨國聯合團隊，正式組建了名為KOODAC的項目組。KOODAC是“Knocking Out Oncogenic Drivers And Curing Childhood Cancers”（清除致癌驅動因子，治愈兒童癌癥）的縮寫，目標是通過蛋白降解技術，靶向并消滅多種“不可成藥”的癌癥驅動蛋白。

該團隊當前的研發聚焦于包括MYCN在內的五個關鍵靶點，涵蓋神經母細胞瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤和一種罕見兒童肝癌。與許多基礎研究團隊不同，KOODAC還特別納入了患者家屬的聲音作為項目核心支持力量——埃文的父母加文與溫蒂·林德伯格，正是其中的重要成員。過去十年來，他們持續為Mossé博士的研究提供資金支持，將個人悲劇轉化為推動科學前進的動力。

KOODAC的愿景不僅限于開發療效顯著的新藥，更強調實用性與可及性。他們致力于開發出可口服、無需住院輸注的PROTAC療法，并確保其價格在中低收入國家也具備可負擔性。因為在全球許多地區，高昂的治療費用仍是兒童癌癥患者失去治療機會的主要障礙。

PROTAC進入3期：距離首款上市僅一步之遙

自2019年起，已有至少30款候選PROTAC分子進入臨床試驗階段。盡管主要聚焦于癌癥治療，但其所應用的適應癥也逐步拓展至帕金森病、炎癥性疾病和慢性疼痛等非腫瘤領域。雖然目前尚無PROTAC藥物正式獲批上市，但部分管線已進入臨床研發的后期階段。

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其中最受矚目的藥物之一，是由Arvinas公司與輝瑞（Pfizer）聯合開發的vepdegestrant。這是一款靶向雌激素受體（ER）的PROTAC分子，主要用于治療激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌患者。今年3月公布的結果顯示，在攜帶ESR1突變且已接受CDK4/6抑制劑和內分泌治療后出現疾病進展的患者中，vepdegestrant相較活性對照，顯著延長了無進展生存期（PFS），疾病進展或死亡的風險降低超過40%（HR<0.60），具有統計學顯著性及臨床意義。Arvinas公司已于近期向美國FDA遞交，有望成為首款獲批上市的PROTAC藥物。

盡管前景光明，PROTAC藥物的開發仍面臨不容忽視的挑戰。一方面，這類分子目前難以有效作用于細胞膜蛋白或細胞外靶點，限制了其在部分疾病中的適用范圍；另一方面，徹底清除整條蛋白路徑可能帶來不可預測的生理效應，包括潛在的毒性風險。

因此，如何提升選擇性、優化分子結構，并最大限度控制脫靶風險，將是PROTAC技術能否真正廣泛應用、實現臨床轉化的關鍵所在。這一領域的發展，仍有賴于持續的基礎研究和產業合作，在平衡療效與安全性的基礎上，探索更大范圍的適應癥可能性。

分子膠：PROTAC之外的另一條路徑

在PROTAC迅速發展的同時，另一種蛋白降解策略——分子膠也正在悄然崛起，為攻克“不可成藥”靶點提供了另一種可能。與PROTAC需要同時結合靶蛋白和泛素連接酶不同，分子膠的機制更為簡潔：它通過改變泛素連接酶的表面構象，使其能夠主動識別并招募特定靶蛋白進行降解。由于不依賴于與靶蛋白的直接結合，這類分子通常結構更小、合成難度更低，有望成為更具成本優勢的新一代蛋白降解工具。

值得注意的是，來那度胺（Revlimid）——這款廣泛用于治療多發性骨髓瘤的知名藥物，雖最初并非以分子膠為設計目標，但后續研究表明，其實際作用機制正是通過分子膠路徑實現。這一“意外發現”不僅驗證了分子膠策略的可行性，也激發了產業界對該技術路徑的系統性開發熱情。

目前，分子膠正成為多個研究團隊探索新靶點的重要方向。在KOODAC團隊中，來自維也納CeMM分子醫學研究中心的化學生物學家Georg Winter博士正帶領其實驗室，專注于篩選和優化適用于兒童實體瘤關鍵蛋白靶點的分子膠候選分子。同時，他也通過其共同創辦的生物技術公司Proxygen，致力于推動這一領域的產業化進程，加速分子膠藥物從實驗室走向臨床應用。

為下一代的治愈希望而戰

曾任安進（Amgen）高級副總裁的Deshaies博士認為，無論是PROTAC還是分子膠，這類藥物都有望在更廣泛的疾病領域取得突破。“即使首款藥物成功上市，任何一項新藥技術的成熟都不是一蹴而就的過程，”他說，“整個行業通常需要約十年的集體努力，才能真正將技術推向成熟。如今的PROTAC，仍處于這一進程的初期階段。”

對Mossé博士而言，這條道路的艱難，她再清楚不過。多年來，她親眼目睹過太多有希望的新療法在兒童患者身上最終失效，甚至被迫中止開發。但這一次，她的態度格外堅定。“我真的相信，現在正是時候。我們能夠把這些藥物帶到孩子們身邊。”

而對于林德伯格一家來說，這場戰斗不僅僅關乎科研，更是一場無法回避的私人使命。盡管埃文已經離世多年，他們依然將失去孩子的傷痛轉化為推動科學前進的持久動力，用行動延續埃文的生命意義。“那些蛋白質曾奪走我兒子的生命，”加文·林德伯格說，“我想讓它們不再威脅任何一個孩子。”

參考資料：

[1] How protein-slayer drugs could beat some of the cruellest cancers. Retrieved May 10, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-01350-2

[2] Arvinas Reports First Quarter 2025 Financial Results and Provides Corporate Update. Retrieved from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-reports-first-quarter-2025-financial-results-and

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