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新研究陸續亮相，瑪仕度肽開啟降低肝臟脂肪、抗纖維化治療新路徑。

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是遺傳易感個體由于營養過剩和胰島素抵抗引起的慢性進展性肝病，疾病譜包括脂肪性肝病（FLD）、代謝相關脂肪性肝炎（MASH）及其相關肝纖維化和肝硬化[1]。MAFLD患者預后不佳主要與心血管疾病和非肝臟惡性腫瘤有關，合并進展期纖維化時肝臟相關事件（肝臟失代償、肝細胞癌、肝移植或肝臟相關病死）顯著增多[1]，而通過早期、規范的治療，可阻止肝臟疾病進展，降低心腦血管事件發生率，提高患者生活質量，延長壽命[2]。

另外，肝纖維化是MASH向肝硬化發展過程中的關鍵步驟，也是肝臟相關結局的關鍵預測指標[2]。通過有效的治療，能進一步控制肝纖維化的發展，甚至逆轉肝纖維化，從而提高患者的生活質量并延長生存期[3]。因此，如何實現肝臟脂肪的減少及肝纖維化的改善，一直是學界關注的熱點話題。

2025年6月20日-23日，美國糖尿病協會（ADA）第85屆科學年會在芝加哥盛大召開。在本次會議上，多項研究揭示了新型減重藥物胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑瑪仕度肽在減少肝臟脂肪、改善纖維化方面的優勢，引發廣泛關注。

基于腸促胰素的療法因其顯著的降糖和減重效果備受關注。這項來自北京大學第三醫院洪天配教授團隊的研究[4]（摘要號：777-P）旨在探討與GLP-1單受體激動劑司美格魯肽相比，GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽對肝臟脂肪堆積的改善作用及其潛在機制。

研究方法：飲食誘導肥胖（DIO）小鼠分別給予瑪仕度肽（每周30nmol/kg）、司美格魯肽（每隔一天30nmol/kg）或溶媒對照皮下注射干預8周。檢測并分析血糖、體重、肝臟脂質堆積及轉錄組測序等相關指標。

研究結果：與溶媒對照組相比，瑪仕度肽和司美格魯肽治療均能降低DIO小鼠空腹血糖和體重。瑪仕度肽和司美格魯肽兩種干預可將小鼠血糖控制在相似水平，但瑪仕度肽的減重效果更為顯著（40.1% vs. 28.1%，P<0.001）。

此外，與司美格魯肽干預相比，瑪仕度肽干預有進一步降低小鼠體脂占比的趨勢（11.2% vs. 15.6%，P=0.116），但對瘦體重占比并無顯著影響。這些結果表明，在DIO小鼠中，與司美格魯肽相比，瑪仕度肽減重效果更為顯著，且其進一步減輕的是體脂而非瘦體重。

研究進一步探討了不同干預對脂質代謝的影響。結果顯示，瑪仕度肽和司美格魯肽干預均能降低血清中的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，以及肝臟中TG、TC和游離膽固醇（FC）含量。肝臟H&E染色和油紅O染色結果顯示，瑪仕度肽或司美格魯肽干預顯著改善了肝臟脂質堆積。值得注意的是，與司美格魯肽組相比，瑪仕度肽組小鼠血清TG（0.58 vs. 0.80 mmol/L，P=0.006）、TC（2.85 vs. 3.97 mmol/L，P<0.001）和LDL-C（0.32 vs. 0.62 mmol/L，P<0.001）水平均顯著降低，同時肝臟TC含量也有所下降（0.05 vs. 0.06 μmol/mg蛋白，P=0.045）。這些結果表明，在DIO小鼠中，瑪仕度肽改善脂質代謝的作用比司美格魯肽更為顯著。

此外，肝臟轉錄組測序和KEGG富集分析結果表明，與司美格魯肽干預相比，瑪仕度肽治療主要激活氧化磷酸化和脂肪酸降解通路，其與脂質代謝相關的基因（Ehhadh、Cyp4a14、Hadha、Fgf21和Gdf15）的表達上調。研究進一步通過TRRUST數據庫篩選了差異表達的轉錄因子，發現激活轉錄因子3（Atf3）在瑪仕度肽治療組中顯著上調，提示ATF3可能是GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽調節肝臟脂質代謝的關鍵功能轉錄因子。

研究結論：與GLP-1單受體激動劑司美格魯肽治療相比，GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽在減輕DIO小鼠體重和改善肝臟脂肪堆積方面表現出更好的療效，轉錄因子ATF3介導的脂質代謝通路改變可能是因為其潛在機制。

MASH表現為肝臟脂肪變性、炎癥、肝細胞損傷及進行性肝纖維化。GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽已被證實能降低體重與血糖，但其對MASH及肝纖維化的效果尚不明確。這項來自東南大學附屬中大醫院李玲教授團隊的研究[5]（摘要號：1616-P），探討了瑪仕度肽在MASH和肝纖維化中的療效及潛在機制。

研究方法：
（1）MASH模型：C57BL/6J小鼠連續32周喂養高脂+高果糖+高膽固醇（AMLN）飲食。（2）藥物干預：對照組、瑞美替羅組、司美格魯肽組、GCG組（G1437）、瑪仕度肽組，皮下注射。（3）療效評估：通過生理監測、生化檢測和病理分析比較不同藥物對MASH和肝纖維化的影響。

研究結果：
與載體對照組、瑞美替羅組、司美格魯肽組、GCG組（G1437）相比，瑪仕度肽組顯著降低了體重與肝臟重量，血清生化顯示轉氨酶、甘油三酯、膽固醇下降，相關炎癥因子水平下調。病理結果進一步提示：與其他治療組相比，瑪仕度肽有效減少肝臟脂肪積累、緩解組織炎癥，及改善肝纖維化。

研究結論：
GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽通過多重機制調節糖脂代謝，改善肝臟脂肪堆積、炎癥和纖維化，未來可能成為減重、MASH及肝纖維化治療的重要藥物，為脂肪肝患者提供新選擇。

GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽何以能在減輕肝臟脂肪和改善纖維化方面展現出優勢？對此，學界展開了充分的探索，并已經有了初步的答案——源于GCG受體激活后觸發的多維度代謝調控網絡（圖1）。

圖1 GCG受體激活后觸發的多維度代謝調控網絡[6]

首先，在降低肝臟脂肪方面，GCG受體主要在肝臟表達，直接參與調節三大營養物質代謝，特別是脂肪代謝[6]。GCG受體的激活能夠通過多重機制協同作用燃燒肝臟脂肪，包括抑制肝臟脂肪生成，促進脂肪酸氧化，增加糖異生等多個方面減少肝臟脂肪含量[6]。具體而言：

一方面，GCG受體激活抑制脂肪從頭合成，增強脂質耐受性。GCG受體激活介導PKA和AMPK信號，使得脂質合成途徑中的關鍵酶乙酰輔酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化從而抑制其活性，能直接抑制肝內從頭脂肪合成[7]。

另一方面，GCG受體激活通過刺激脂肪酸β-氧化和脂肪分解，減少肝臟內脂質的累積。GCG受體激活后，通過上調肉堿棕櫚酰轉移酶1α（CPT1α）等脂肪酸氧化酶的表達，促進肝臟脂肪分解，減少肝臟脂肪含量；此外，從底物學說角度，GCG優先動員脂肪，促進脂肪轉化為脂肪酸并進入三羧酸循環，脂肪酸氧化功能，提高基礎代謝率[8]。

其次，在改善肝纖維化方面，肝臟GCG受體激活，可降低肝小葉炎癥，降低肝纖維化，提高肝細胞存活率。具體而言：

GCG受體激活可刺激體內成纖維細胞生長因子21（FGF21）的表達和分泌，其可起到一部分調節作用，例如誘導核因子E2相關因子2（NRF2）核易位，抑制巨噬細胞表達促炎細胞因子，從而阻斷核因子κB（NF-κB）激活[9-10]。

FGF21還可顯著降低肝星形細胞（HSC）活化和增殖，減少Kupffer細胞和損傷肝細胞促纖維化因子的表達和分泌[9-10]。

總之，GCG通過多重信號通路協同作用，可實現對肝臟脂質代謝的系統性重塑，減輕肝臟脂肪蓄積、改善肝纖維化。

除了作用機制獨特，瑪仕度肽對肝臟代謝的獲益已在多項臨床研究中證實。其中，近期發表于國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（

NEJM

在這一研究[11]中，6mg劑量組治療48周后，通過磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測定的肝脂肪含量（LFC）平均降低80.2%，76%的受試者實現脂肪肝完全消退（LFC<5%），這意味著近八成單純肥胖癥患者在經過瑪仕度肽的治療后脂肪肝得到了完全的逆轉。具體研究結果如圖2所示。

圖2 通過MRI-PDFF測定的肝臟脂肪含量變化

從ADA 2025揭示的機制到GLORY-1驗證的臨床療效，瑪仕度肽憑借其獨特的GCG/GLP-1雙靶點協同作用，在超重/肥胖合并相關代謝性疾病的治療領域展現出超越單靶點GLP-1激動劑的潛力。

這些發現為攻克超重/肥胖人群中“減少肝臟脂肪”和“改善肝纖維化”這兩大核心難題帶來了新的曙光。希望隨著ADA年會披露的前沿成果持續轉化，為患者提供從“減脂”到“護肝”的全鏈條治療方案，推動肥胖與代謝相關肝病管理進入精準化、高效化的新時代。

參考文獻：

[1]中華醫學會肝病學分會. 代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）[J]. 中華肝臟病雜志,2024,32(5):418-434.

[2]中國醫藥生物技術協會慢病管理分會,中國研究型醫院學會肝病（中西醫結合）專業委員會,中華醫學會全科醫學分會,等. 代謝相關脂肪性肝病基層診療與管理指南（2025年）[J]. 中華全科醫師雜志,2025,24(5):513-525.

[3]張雪萍, 尚小飛, 李秀惠. 肝纖維化的中西醫結合診治進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(2): 284-289.

[4]Qi Wu,et al.The Dual Glucagon and Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Mazdutide Outbalanced Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Semaglutide Monotherapy in Improving Mice Liver Fat Accumulation.ADA 2025. 777-P

[5]Hui Wang,et al.Mazdutide, a GCGR/GLP1R dual-agonist, allevates MASH and hepatic fibrosis.ADA 2025. 1616-P

[6]Galsgaard KD, Pedersen J, Knop FK, Holst JJ, Wewer Albrechtsen NJ. Glucagon Receptor Signaling and Lipid Metabolism. Front Physiol. 2019 Apr 24;10:413.

[7]Wewer Albrechtsen N J, Holst J J, Cherrington A D, et al. 100 years of glucagon and 100 more[J]. Diabetologia, 2023, 66(8): 1378-1394.

[8]Xie C, Alkhouri N, Elfeki M A. Role of incretins and glucagon receptor agonists in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: Opportunities and challenges[J]. World Journal of Hepatology, 2024, 16(5): 731.

[9]Habegger KM, Stemmer K, Cheng C, Müller TD, Heppner KM, Ottaway N, et al. Fibroblast growth factor 21 mediates specific glucagon actions. Diabetes. 2013;62(5):1453-63.

[10]Tillman EJ, Rolph T. Front Endocrinol(Lausanne). 2020 Dec 14;11:601290.

[11]Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J]. New England Journal of Medicine, 2025.

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