編者按：斑禿是一種自身免疫性疾病，是全球發病率第二高的脫發類型。目前，全球約有3000多萬斑禿患者，其典型臨床特征為局部或全身性脫發，這些癥狀往往給患者，尤其是青少年群體的生活帶來極大困擾。20世紀50年代，科學界首次提出斑禿的自身免疫機制理論，并將糖皮質激素引入臨床治療，隨后免疫抑制劑也逐漸成為斑禿的治療選擇。然而，傳統斑禿療法面臨復發率高和靶向性不足的困境，這一瓶頸直到JAK抑制劑的應用才得以改變：2022年6月，FDA批準首款系統性斑禿療法——口服JAK1/2抑制劑baricitinib；次年6月，JAK3/TEC抑制劑ritlecitinib獲批，該療法是FDA批準的首款用于治療青少年的斑禿療法；2024年7月，FDA批準又一款JAK1/2抑制劑deuruxolitinib，用于成人中重度斑禿的治療。這些突破性療法的問世顯著豐富了斑禿的臨床選擇。如今，JAK抑制劑已成為治療斑禿的經典靶點，與此同時更多創新靶點持續涌現，更多元化的分子管線也在臨床開發中，未來有望為斑禿患者群體帶來更多治療選擇。這些進展的背后，凝聚著科學家們、醫藥企業和創新藥生態圈的智慧與汗水。長久以來，藥明康德也一直在支持各類自身免疫性疾病靶向療法的開發，用“一體化、端到端”的CRDMO服務持續賦能，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。在ritlecitinib獲批兩周年之際，本文將帶領讀者一同回顧這款療法的研發歷程，以及斑禿療法的創新之旅。

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作為一款突破性療法，早在其正式獲批之前，ritlecitinib就已經在臨床試驗中改變了眾多斑禿患者的生活。瑪麗亞·斯特拉特納（Maria Strattner）就是其中一位受益者——在13歲時，她的斑禿癥狀在短短兩周內急劇惡化，甚至失去了包括睫毛和眉毛在內的所有毛發。這一度讓她的生活陷入低谷，但她和母親并未放棄希望。她們最終在耶魯大學了解到ritlecitinib的臨床試驗，并于2020年參與其中。令人振奮的是，使用ritlecitinib僅僅幾個月后，瑪麗亞的頭發就開始重新生長，她的生活重回正軌。

如今，ritlecitinib已在美國、歐盟、中國、日本等全球多個國家和地區獲批上市，為數以萬計的斑禿患兒及其親屬帶來新的希望。

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從炎癥疾病到斑禿治療的跨領域突破

在醫學領域，斑禿一直是個棘手的難題。斑禿是一種自身免疫性疾病，免疫系統會錯誤地將毛囊當作敵人進行攻擊，導致局部或廣泛的脫發。在過去很長一段時間里，醫學界始終沒有找到有效的系統性治療方案，直到JAK抑制劑出現，才為斑禿的治療帶來了新的希望。

2014年，時任耶魯大學醫學院皮膚病學助理教授的布雷特·金（Brett A. King）博士接診了一位同時患有嚴重銀屑病和普遍性脫發的年輕患者，這個身患兩種自身免疫性疾病的棘手病例引起了他的思考：既然這兩種疾病都源于免疫系統對正常組織的錯誤攻擊，它們是否存在共同的致病機制？而此前一項研究發現為他帶來了啟發：彼時已獲得FDA批準用于治療類風濕性關節炎（同為自身免疫性疾病）的JAK抑制劑tofacitinib，在動物實驗中成功讓斑禿小鼠重新長出了毛發！

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從機制上看，JAK-STAT信號通路是細胞內多條促炎信號的共同樞紐。白介素（ILs）、干擾素（IFNs）等細胞因子都需要借助該通路完成從細胞膜到胞內的信號傳遞，進而參與自身免疫性疾病與炎癥性疾病的病理過程。因此，靶向JAK-STAT通路、抑制JAK激酶活性，已成為治療此類疾病的重要策略。

當時，雖然JAK抑制劑在類風濕性關節炎、炎癥性腸病（IBD）等疾病領域已展現出顯著療效，但其在斑禿治療中的臨床應用仍屬空白。機制研究發現，這類藥物可通過干擾促炎性細胞信號通路，抑制免疫系統對毛囊的異常攻擊，從而促進毛發再生。King博士敏銳地聯想到，既然tofacitinib在動物實驗中已經顯示出促進毛發再生的潛力，如果將它應用于斑禿的臨床治療，是不是也會有意外收獲呢？

治療結果超出所有人預期：那位年輕患者不僅銀屑病癥狀得到顯著改善，更在短期內就觀察到了毛發再生現象——治療僅兩個月后，患者曾7年“寸草不生”的頭皮上開始萌生小絨毛。當加大劑量并持續用藥三個月時，患者的眉毛、睫毛、胡須和腋毛也都全部重新生長。至治療第8個月時，患者的頭發已與常人無異。值得一提的是，整個治療過程未引發患者任何不適反應，安全性表現優異。

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這一成功案例促使King博士及其團隊系統性地開展JAK抑制劑治療斑禿的臨床研究，從經典JAK抑制劑藥物tofacitinib和ruxolitinib的口服及外用制劑著手，逐步驗證了這類藥物在斑禿治療中的臨床價值。

然而，隨著研究的深入，研究人員發現，這些經典JAK抑制劑在斑禿治療領域雖然有效，但存在需要大劑量長期使用、停藥易復發等問題。這一現狀促使研究人員尋求更優解決方案。轉機出現在2018年——禮來和Incyte公司聯合開發的JAK1/2抑制劑baricitinib被FDA的批準用于治療類風濕性關節炎。這款藥物在安全性和有效性方面展現出顯著優勢，因此King博士團隊迅速將其納入斑禿治療研究，評估其作為經典JAK抑制劑替代方案的潛力。

研究結果遠超預期：在King博士主導的兩項納入約1200名嚴重斑禿患者的大型臨床試驗中，每日僅4 mg劑量的baricitinib治療就使三分之一患者實現了80%以上的頭發再生！基于突破性的臨床成果，baricitinib于2022年6月獲得FDA用于治療嚴重斑禿成人患者，成為FDA批準的首個用于治療斑禿的系統性療法。

為青少年患者打造的斑禿藥物

盡管baricitinib的問世為斑禿患者提供了新的治療選擇，但未成年患者群體仍面臨巨大的未滿足臨床需求。青少年時期是人生發展的關鍵階段，斑禿的突發可能會對這些患者及其家庭造成深遠影響。一些孩子會出現社交回避行為，減少社會交往甚至中斷學業，伴隨而來的嚴重焦慮和抑郁癥狀更是常見的精神共病。King博士長期投身于斑禿的臨床治療工作，在與眾多斑禿少年患者的接觸中，他深切體會到這類患者對有效療法的迫切需求。因此，當輝瑞（Pfizer）就新型JAK3/TEC雙激酶抑制劑ritlecitinib尋求臨床試驗合作時，King博士欣然接受了合作邀請，并在研究方案中特別納入100余名青少年患者，以期填補這一特殊人群的治療空白。

Ritlecitinib作為一款新型雙激酶抑制劑，可選擇性抑制JAK3及TEC激酶家族。相較于JAK的另外兩種亞型（即JAK1/JAK2），ritlecitinib對JAK3表現出了高選擇性，這源于其與JAK3中Cys-909殘基的不可逆共價結合——該位點在其他JAK亞型中均被絲氨酸殘基取代。值得注意的是，由于TEC激酶家族在JAK3的Cys-909等效位置同樣含有半胱氨酸殘基，使得ritlecitinib也可同步抑制該家族激酶。除雙靶點抑制特性外，ritlecitinib在全激酶組范圍內也展現出高度選擇性，為其臨床安全性提供了理論基礎。

▲Ritlecitinib分子結構式（圖片來源：PubChem）

為驗證該藥物在斑禿患者（尤其是青少年群體）中的安全性與療效，King博士牽頭開展了一項覆蓋18個國家的關鍵性2b/3期臨床試驗。該研究共招募600余名成年患者（≥18歲）及100余名青少年患者（12-17歲），所有受試者頭發脫落程度均≥50%。數據顯示，治療6個月時，約23%的患者的頭發覆蓋率≥80%（安慰劑組僅1.6%），且達標患者比例隨用藥時間持續增加。更重要的是，該藥物在成人與青少年患者中展現出一致的療效與良好耐受性。基于這一結果，FDA于2023年6月ritlecitinib上市，用于治療12歲以上嚴重斑禿患者——這也是FDA首次批準用于重度斑禿青少年（12+）患者的治療藥物。

目前，輝瑞正持續拓展ritlecitinib的臨床適應癥。除斑禿外，針對中重度潰瘍性結腸炎、克羅恩病、白癜風、類風濕關節炎等炎癥性疾病的相關臨床試驗已陸續開展。

未來可期：更多創新療法蓄勢待發

在ritlecitinib獲批之后，King博士在采訪中曾表示：期待未來有更多藥物獲批用于斑禿治療。如今，這一期待正逐步成為現實。從全球研發態勢來看，斑禿治療領域正迎來快速發展期。根據公開信息，目前全球約有70款在研新藥處于不同開發階段，其中多款已進入臨床試驗。這些在研藥物的作用靶點也呈現出多元化趨勢：除JAK靶點外，針對S1PR家族、OX40、LILRA4等創新靶點的探索，正在不斷拓展臨床治療選擇。

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多款創新藥物已取得重要臨床進展。其中，OX40單抗IMG-007在重度斑禿患者的2a期試驗中展現出劑量依賴性的持續療效，高劑量組患者在治療24周后脫發嚴重程度評分（SALT）平均降低14.3%，至36周時進一步降低至21.7%，且未觀察到療效平臺期。該藥物的安全性表現同樣令人鼓舞，未報告嚴重不良事件。

與此同時，LILRA4單抗daxdilimab已完成2期試驗，OX40L單抗amlitelimab和調節性T細胞（Treg）調控劑rezpegaldesleukin也已完成2期臨床患者招募。此外，靶向IL-7Rα的bempikibart于今年4月獲得FDA快速通道資格，用于治療斑禿。目前該療法針對斑禿的2期臨床研究正在進行中。這些針對不同靶點的創新療法不僅豐富了治療選擇，也為深入理解斑禿的發病機制提供了新的研究方向。

已獲批的JAK抑制劑也在拓展新的治療領域。艾伯維（AbbVie）的JAK1抑制劑upadacitinib正在開展斑禿3期研究，而baricitinib在青少年嚴重斑禿患者中顯示出顯著療效——3期試驗數據顯示，超過20%的受試者實現了90%以上的頭發再生率。若該藥物能進一步獲批用于青少年患者群體，有望成為斑禿治療領域的又一重要里程碑。

當前，斑禿藥物研發領域已取得顯著進展，這些研發突破的背后，離不開醫藥產業鏈各環節的協同創新。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德多年來憑借獨特的一體化、端到端的CRDMO模式，為全球創新合作伙伴提供從研究（R）、開發（D）、到商業化生產（M）的全流程服務，并在自身免疫性疾病靶向療法治療領域助力多款新藥的研發。我們相信，隨著全球科研力量的持續投入和創新技術的不斷突破，更多安全有效的創新療法將為全球斑禿患者帶來更加豐富的治療選擇。

參考資料（可上下滑動查看）

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