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直擊會議一線，探索GCG/GLP-1R雙靶點激動劑。

撰稿專家| 李玲教授

引言

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）及代謝相關脂肪性肝炎（MASH）已成為全球慢性肝病的主要原因，而肝纖維化作為疾病進展的關鍵環節，直接決定了患者的長期預后。近年來，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑因其在減重和降糖方面的顯著效果，在肝病領域展現出廣闊的應用前景。

2025年6月20日-23日，美國糖尿病協會（ADA）第85屆科學年會在芝加哥盛大召開。在本次會議上，東南大學附屬中大醫院李玲教授最新研究展示了新型減重藥物雙靶點胰高血糖素（GCG）/GLP-1受體激動劑瑪仕度肽在減少肝臟脂肪、緩解組織炎癥、改善纖維化方面的優勢，引起學界關注。

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圖1 李玲教授在現場 圖2 李玲教授（右）展示壁報

本文進一步分析單靶點GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽）、雙靶點激動劑（如替爾泊肽、瑪氏度肽、Survodutide）、胰淀素（Amylin）及其類似物的臨床研究數據，比較了不同藥物對肝纖維化改善的效果差異，并探討了未來發展方向，包括聯合用藥策略、個體化治療方案和新型靶點開發等，為肝纖維化的藥物治療提供了全面視角。

GLP-1受體激動劑與調控肝纖維化的機制探索

GLP-1受體激動劑在調控肝纖維化中的作用機制涉及多重代謝調控和直接抗纖維化效應，這一領域的研究近年來取得了顯著進展。傳統觀點認為GLP-1受體激動劑主要通過減重和改善胰島素抵抗間接改善肝臟病變，但最新證據表明這類藥物對肝臟具有獨立于減重的直接保護作用。以改善全身及肝臟糖脂代謝紊亂為基石，從源頭上減少肝損傷和驅動因素，同時通過直接或間接的抗炎和抗纖維化作用，靶向抑制肝纖維化的核心進程。

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糖脂代謝調節方面：

肝臟是糖脂代謝的核心器官，代謝紊亂（胰島素抵抗、肥胖、脂肪肝、血脂異常）是MASLD/MASH及其相關肝纖維化發生發展的根本驅動力。而GLP-1受體激動劑通過多靶點改善代謝紊亂，為抗纖維化創造有利環境；通過改善胰島素抵抗、顯著減重（尤其減內臟脂肪）、減少肝臟脂肪變性和調節血脂，從源頭上削弱了驅動肝損傷（脂毒性、氧化應激、內質網應激）和炎癥的核心動力（代謝性炎癥），為后續抗炎和直接抗纖維化作用奠定了基礎，是整體抗纖維化效應的前提和放大器：

（1）GLP-1受體激動劑增強葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、延緩胃排空、增加飽腹感，顯著改善全身和肝臟的胰島素敏感性，從而降低肝臟脂質新生、減少脂肪毒性、抑制促炎信號，達到抗肝纖維化的意義。

（2）GLP-1受體激動劑減少脂肪組織炎癥、減少內臟脂肪，顯著降低肝臟的游離脂肪酸負荷，減輕脂毒性，從上游環節減輕肝臟損傷和纖維化的觸發因素。通過減輕脂質負擔，降低循環中的甘油三酯、富含甘油三酯的脂蛋白及其殘粒，減少它們在肝臟的攝取和沉積，進一步減輕肝細胞脂毒性和脂質過氧化。還能改善脂蛋白功能，改善高密度脂蛋白的功能（如膽固醇逆轉運能力）和低密度脂蛋白的致動脈粥樣硬化特性，間接有益于肝臟微環境。

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抗炎抗纖維化方面：

肝纖維化的發生發展與慢性炎癥反應和氧化應激密切相關，在改善代謝環境的同時，GLP-1受體激動劑通過多種途徑直接或間接地發揮強大的抗炎和抗纖維化作用，靶向肝纖維化形成的關鍵細胞和分子事件，直擊核心進程。慢性炎癥是激活肝星狀細胞（HSC）最強有力的刺激因素，抑制肝臟炎癥（尤其KCs活化和促炎因子釋放），直接切斷了HSC活化的主要信號來源是抗纖維化的關鍵環節。最新研究探索，GLP-1受體激動劑可能通過多種途徑抑制肝纖維化進展：

（1）GLP-1受體激動劑通過抑制KCs活化與促炎極化，減少炎癥細胞浸潤，抑制炎癥信號通路，從而降低肝細胞的炎癥反應。

（2）直接靶向肝星狀細胞（HSC）是抗纖維化的核心。GLP-1受體激動劑抑制其從靜息態向活化態轉化,有效減少ECM產生細胞的數量，促進活化HSC凋亡或衰老；直接或間接下調HSC合成主要膠原（I型、III型膠原）和其他ECM成分（如纖連蛋白）的能力，從而抑制ECM合成，恢復降解/沉積平衡。

（3）GLP-1受體激動劑還可能通過減輕氧化應激、改善代謝和炎癥微環境，有助于維持或恢復LSEC的正常表型和功能（如窗孔化、產生NO），從而間接抑制HSC活化。

因此，GLP-1受體激動劑可能通過多靶點、多途徑的協同作用，構成了一個復雜的肝纖維化調控網絡。這種多元化的作用機制不僅解釋了這類藥物在改善肝纖維化方面的臨床效果，也為開發更高效、更具針對性的抗纖維化藥物提供了理論依據。特別是雙靶點或多靶點激動劑的出現，通過同時調控多條信號通路，有望實現對肝纖維化的更有效逆轉。

單靶點GLP-1受體激動劑的臨床證據

單靶點GLP-1受體激動劑作為該類藥物的第一代產品，在肝纖維化治療領域積累了豐富的臨床證據。這類藥物雖然主要設計用于糖尿病治療，但其對肝臟的顯著保護作用已在多項臨床試驗中得到驗證。從作用特點來看，單靶點GLP-1激動劑主要通過全身代謝改善間接影響肝臟病變，但也展現出一定的直接肝臟保護效應，特別是在改善肝臟炎癥和脂肪變性方面效果顯著。

司美格魯肽作為長效GLP-1受體激動劑的代表，通過代謝-炎癥-纖維化軸的多重干預，在MASH治療中表現出色。

2025年6月5日出版的《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了ESSENCE試驗的期中分析結果——這是一項評估GLP-1受體激動劑司美格魯肽治療MASH伴肝纖維化的3期、隨機、雙盲試驗：

• 在37個國家253個臨床試驗中心開展，其中包括中國大陸32個試驗中心和中國臺灣9個試驗中心。是全球首個在MASH患者中進行的GLP-1受體激動劑類藥物3期臨床試驗，也是中國大陸醫療機構首次參與的關于MASH的3期臨床。

• 該試驗比較了每周一次皮下注射2.4mg司美格魯肽與安慰劑對MASH伴2期或3期肝纖維化患者的療效。期中分析結果顯示，經過72周的治療期，司美格魯肽相較于安慰劑在MASH緩解且肝纖維化無惡化、肝纖維化改善且MASH無惡化這兩個方面都顯示出了優效性。值得注意的是，司美格魯肽對MASH的治療效果并不完全依賴于減重。

在NEJM論文發表后的5月11-14日召開的2025歐洲肥胖大會（ECO）上，研究人員報告了ESSENCE試驗第一部分研究結果的事后分析：

• 其結果顯示，司美格魯肽所帶來的肝臟組織學改善，無論是MASH緩解還是肝纖維化改善，都有略超過一半的效應是獨立于體重減輕的（分別為51.9%和55.5%）。

• 其它次要終點，如肝纖維化相關無創指標[NIT，包括增強肝纖維化（ELF）、肝臟硬度測定（LSM）和III型膠原蛋白N端前肽（PRO-C3）水平]和心血管代謝危險因素方面，試驗組均較安慰劑組顯著改善。

NEJM社論指出，此項3期臨床試驗的期中分析和事后分析結果標志著MASH治療領域的重大進展，為擴大MASH治療手段帶來希望。

單靶點GLP-1受體激動劑更適合用于F0-F3期MASLD/MASH患者，尤其是合并肥胖或2型糖尿病的群體。對于這類患者，GLP-1激動劑不僅能改善肝臟病變，還能同時控制血糖和體重，實現“一石三鳥”的治療效果。臨床實踐中，司美格魯肽因給藥方便（每周一次）、療效確切而成為首選。隨著更多長期隨訪數據的積累和給藥方式的優化(如口服制劑開發)，單靶點GLP-1激動劑在肝病領域的應用前景將更加廣闊。

雙靶點激動劑的突破性進展

近年來，雙靶點激動劑在肝纖維化治療領域取得了突破性進展，展現出比傳統單靶點GLP-1受體激動劑更全面的治療效果。這類藥物通過同時作用于兩個不同的代謝相關受體，產生了協同增效作用，在改善肝纖維化方面尤其表現出顯著優勢。從作用機制上看，雙靶點激動劑不僅保留了GLP-1受體激動劑的減重和降糖效果，還通過第二個靶點的激活帶來了額外的代謝改善和直接肝臟保護作用，為MASH合并肝纖維化患者提供了更有效的治療選擇。

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替爾泊肽（GIP/GLP-1R雙激動劑)

在臨床上表現出顯著抗纖維化效果的雙靶點藥物。SYNERGY-NASH II期臨床研究納入經肝活檢確診為MASH并伴有F2或F3期肝纖維化的患者，結果顯示最高劑量替爾泊肽(15mg每周)治療52周后，62.4%的患者達到MASH緩解且纖維化未惡化的主要終點，51%的患者實現纖維化分期下降≥1期且MASH無惡化。

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瑪仕度肽（GCG/GLP-1R雙激動劑）

在臨床前研究中展現出獨特的抗纖維化特性。東南大學李玲教授等在2025年ADA大會上公布的前沿研究提示，瑪仕度肽治療能顯著減少飲食誘導肥胖小鼠的肝臟脂肪堆積、緩解組織炎癥、改善肝纖維化。

2025年5月25日出版的《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了GLORY-1研究證實，瑪仕度肽對在基線肝臟脂肪含量（LFC）≥10%的輕中度脂肪肝患者具有改善作用。在這一研究中，6mg劑量組治療48周后，通過磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測定的肝脂肪含量（LFC）平均降低80.2%，76%的受試者實現脂肪肝完全消退（LFC<5%）。

瑪仕度肽憑借其獨特的GCG/GLP-1雙靶點協同作用，為攻克超重/肥胖人群中“減少肝臟脂肪”和“改善肝纖維化”這兩大核心難題帶來了新的曙光，為患者提供從“減脂”到“護肝”的全鏈條治療方案，推動肥胖與代謝相關肝病管理進入精準化、高效化的新時代。

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Survodutide（GCG/GLP-1R雙激動劑）

其Mediation分析顯示，其改善肝纖維化的效果中約64%源于GCGR激活對肝臟的直接作用（如促進脂肪酸氧化、抑制炎癥通路），獨立于減重效應。83%的MASH患者實現組織學改善且纖維化未惡化，64.5%的患者肝纖維化逆轉。

胰淀素（Amylin）類似物的前瞻聚焦

2025 ADA科學年會上關于胰淀素類似物在肝纖維化治療領域的研究進展的綜合分析，重點聚焦核心機制、臨床數據及未來方向。

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直接減重與肝臟保護機制：

胰淀素通過調節胃排空和中樞食欲抑制減少能量攝入，間接降低肝臟脂肪負荷，可能延緩MASH進展。

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對肌肉代謝的調控機制：

減重引發的肌肉流失可導致基礎代謝下降（“代謝適應”），這是體重反彈的核心原因。2025 ADA首次披露CagriSema（GLP-1/胰淀素雙靶點復合制劑）對肌肉代謝的調控機制：骨骼肌線粒體Leak respiration下降，能量消耗減少。研究數據顯示CagriSema組比單純節食組能耗高15%（p=0.01）,這也解釋了為何CagriSema在后期試驗中體重維持更優。

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研究數據及未來方向：

Eloralintide（胰淀素類似物）的在早期臨床試驗中，治療12周使患者體重平均下降達11.3%，顯著優于傳統GLP-1單靶點藥物。僅約10%患者報告腹瀉（傳統GLP-1藥物為20%-50%），耐受性顯著提升。

胰淀素類似物及多靶點激動劑通過“減重+直接抗纖維化”雙路徑，為肝纖維化治療提供新范式，尤其適合合并肥胖的MASLD/MASH患者。胰淀素單靶點藥物仍需大型肝活檢驗證其纖維化逆轉能力，其與單/多靶點藥物的最優聯用方案亦待探索。包括Eloralintide在內的Ⅲ期試驗（如Survodutide、NCT05815931）將明確其對進展期纖維化（F3-F4）患者的收益風險比。2024年6月Nature Medicine上公布的Retatrutide（GCGR/GIPR/GLPR三重激動劑）治療MASLD的2a期臨床試驗，結果顯示，Retatrutide顯著降低了肝臟脂肪，8mg和12mg劑量組中超過85%的參與者肝脂肪變性消退。

綜上，2025 ADA指南首次建議：對合并MASH的T2DM患者，優先選擇吡格列酮、GLP-1受體激動劑或多靶點激動劑（如GIP/GLP-1RA），明確提及肝臟組織學獲益，標志著肝纖維化治療進入“多靶點時代”，胰淀素類似物協同通路從機制到臨床均展現出突破潛力，有望重塑代謝性肝病管理格局。

專家簡介

李玲教授

• 東南大學胰腺研究所所長、主任醫師、教授、博導

• 東南大學附屬中大醫院 院長助理、內分泌科主任

• 德國醫學博士、美國UCLA博士后

• 中國首屆優秀青年醫師中華醫學會內分泌學分會 委員

• 中國醫師協會內分泌代謝醫師分會 委員

• 江蘇省醫學會糖尿病分會 副主委

• 江蘇省中青年領軍人才、“青年科技獎”獲得者

• 主持國家自然基金重點國際合作等項目6項，國家工信部5G+健康醫療課題負責人，國家重點研發干細胞子課題負責人，以通訊作者在

  Nature

  子刊、

  Gut、Metabolism、JCEM、Advanced Science、Advanced Materials

  等國際主流期刊發表SCI論文70余篇，獲F1000 Exceptional推薦。

• 以第1完成人依次獲得國家教育部科技進步二等獎、中華醫學科技獎二等獎、江蘇醫學科技獎一等獎、江蘇省新技術引進一等獎，申報/授權國家發明專利12項，推動“醫工交叉、醫藥融合”，促進創新成果臨床轉化。

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本文來源丨醫學界消化肝病頻道 責任編輯丨小林

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