撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近年來，以司美格魯肽（Semaglutide） 為代表的 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑類藥物，徹底改變了肥胖治療格局，只需一周注射一次，發揮抑制食欲、減少熱量攝入的作用，已被用于治療 2 型糖尿病、肥胖癥，以及心血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合癥等疾病的治療。

而現在，一種口服形式的候選藥物——GRK 偏向型 β2AR 部分激動劑，在臨床前試驗中顯示出與注射版 GLP-1 類藥物類似的血糖調控和減重效果，且沒有出現 GLP-1 類藥物常見的副作用（導致肌肉量減少），且在 1 期臨床試驗中顯示出良好的藥代動力學特性以及良好的耐受性，因此，該候選藥物有望成為治療 2 型糖尿病和肥胖癥的注射給藥的 GLP-1 類藥物的口服替代品。

該研究以：GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity 為題，于 2025 年 6 月 23 日發表在了國際頂尖學術期刊Cell上，論文作者來自 Atrogi AB 公司、斯德哥爾摩大學，卡羅林斯卡學院。

眾所周知，GLP-1 類藥物通過腸道與大腦之間的信號來影響饑餓感，這常常伴有諸如食欲減退、肌肉量減少以及腸胃問題等副作用。而該研究開發的G 蛋白偶聯受體激酶（GRK）偏向型 β2腎上腺素受體（β2AR ）激動劑，能夠激活骨骼肌的新陳代謝，對血糖控制和身體成分都有積極影響，且沒有表現出在 GLP-1 類藥物中常出現的副作用。

論文通訊作者、Atrogi AB 公司創始人兼 CSO、斯德哥爾摩大學教授Tore Bengtsson表示，這項研究結果表明，未來有可能在不減少肌肉量的情況下改善代謝健康。肌肉在 2 型糖尿病和肥胖癥中都非常重要，而且肌肉量也與預期壽命直接相關。

該藥物的活性成分是一種在實驗室中研發的 β2 受體激動劑——ATR-258。β2 受體激動劑在臨床應用中存在一個嚴重缺陷——會過度刺激心臟。而 ATR-258 能夠以一種新的方式激活體內重要的信號通路，對肌肉產生積極影響，同時不會過度刺激心臟。

具體而言，研究團隊利用基于配體的虛擬篩選和化學進化技術，開發出了一種偏向與 G 蛋白偶聯受體激酶（GRK）偶聯的 β2 腎上腺素受體（β2AR）通路選擇性激動劑。

G 蛋白偶聯受體（GPCR）的偏向性激動作用為研發更安全的藥物提供了可能。目前的研究已對 G 蛋白與β-抑制蛋白之間的平衡進行了探索；然而，像G 蛋白偶聯受體激酶（GRK）這樣的其他轉導因子仍研究不足。

GRK2對于 β2 腎上腺素受體（β2AR）介導的葡萄糖攝取至關重要，但 β2AR 激動劑由于 Gs/cAMP 誘導的心臟副作用以及 β-arrestin 依賴性脫敏作用，被認為是血糖管理的不良臨床候選藥物。

在這項最新研究中，研究體通過基于配體的虛擬篩選和化學進化，開發出了選擇性激活β2AR 并偏向與 GRK 偶聯的激動劑——ATR-258。該候選藥物在高血糖和肥胖癥的臨床前動物模型中表現出色，與標準的 β2 受體激動劑相比，ATR-258 顯示出更低的心臟副作用，與 GLP-1 受體激動劑利拉魯肽相比，ATR-258 顯示出更低的肌肉副作用。

研究團隊進一步在 48 名健康受試者和 25 名 2 型糖尿病患者中進行了一項安慰劑對照的 1 期臨床試驗，結果顯示，ATR-258 具有良好的藥代動力學特性，并且耐受性良好。

研究團隊表示，ATR-258 代表了一種全新的治療類型，對于 2 型糖尿病和肥胖癥患者而言，有可能具有重大意義。該藥物還可能實現健康減重（只減脂肪不減肌肉），而且患者無需注射給藥。此外，該藥物不僅能夠單獨發揮作用，還能夠與 GLP-1 類藥物聯合使用，這得益于它們通過完全不同的機制發揮。

據悉，Atrogi AB 計劃開展一項更大規模的 2 期臨床試驗，旨在觀察在臨床前動物模型中觀察到的積極效果是否也會出現在患有 2 型糖尿病或肥胖癥的人類患者身上。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00630-0