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早期啟動，聯合治療開辟心腎保護黃金通道。

近年來，隨著具有明確心腎獲益的藥物不斷涌現，2型糖尿病（T2DM）治療理念由單純降糖為中心變遷為以改善心腎結局為中心[1,2]。這一理念的革新有力推動了糖尿病治療策略的升級，從既往的“Treat to failure”演變為“Treat to Success”。 美國糖尿病協會（ADA）發布的2025年《糖尿病管理標準》（下文稱“2025 ADA指南”）[3]、《中國糖尿病防治指南(2024 版)》[4]共同呼吁：通過早期/起始聯合治療達到血糖長期穩定控制，心腎并發癥綜合管理和更好的治療依從性。

新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（ns-MRA）非奈利酮已被證實對T2DM相關慢性腎臟病（CKD）患者具有明確的腎臟及心血管保護作用，成為指南推薦的優選治療方案[5]，臨床上應用日益廣泛。目前ns-MRA（如非奈利酮）與鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）聯合應用的情況越來越普遍，然而相關高質量循證醫學證據卻相對有限。為填補這一證據空白， CONFIDENCE研究結果[6]在第62屆歐洲腎臟協會年會（ERA）首次亮相。隨后，研究相關亞組數據在第85屆ADA年會重磅發布。醫學界特邀北京大學第三醫院內分泌科洪天配教授對研究進行深入解讀與點評。

T2DM相關CKD管理再添新證：Treat to CONFIDENCE

非奈利酮與SGLT2i兩種藥物雖被證實可獨立改善T2DM相關CKD患者的心腎不良結局[7,8]，且二者機制互補、獲益獨立，但始終缺乏聯合治療證據[9]，而傳統階梯式治療策略（即先單藥治療，后逐步加藥治療）可能會錯失最佳干預時機。基于此，全球首個探索非奈利酮與SGLT2i同步起始聯合治療的CONFIDENCE研究應運而生，旨在回應臨床實踐中如何優化T2DM相關CKD的治療策略。

CONFIDENCE研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的II期臨床試驗，共納入14個國家818例T2DM相關CKD患者，按1:1:1隨機分配至非奈利酮聯合SGLT2i組、非奈利酮單藥組和SGLT2i單藥組，以180天尿白蛋白肌酐比值（UACR）相較于基線的變化為主要終點，同步監測估算的腎小球濾過率（eGFR）動態、高鉀血癥等安全性指標。

研究力證：

聯合治療協同增效，安全可控

療效顯著

洪天配教授指出，CONFIDENCE研究結果表明，在T2DM相關CKD患者中，非奈利酮與SGLT2i同步起始聯合治療具有療效疊加效應，可實現UACR早期快速下降，且較任一單藥治療組UACR降幅更顯著（圖1）。

圖1 治療180天，UACR隨時間變化情況

治療2周時，聯合治療組UACR較基線降幅即超30%，180天時UACR較基線降低52%。與單藥相比，聯合療法優勢突出：相較于恩格列凈單藥組，聯合治療組UACR額外降低32%（P<0.0001）；較非奈利酮單藥組，UACR進一步下降29%（P<0.0001）。

安全可控

CONFIDENCE研究中聯合治療組表現出良好的安全性：血鉀（K+）輕度上升（峰值+0.25~0.35 mmol/L），停藥后恢復到基線水平；聯合治療組高鉀血癥（K+>5.5 mmol/L）發生率15.3%，低于非奈利酮單藥組（18.6%）；治療初期eGFR出現可逆性波動，收縮壓呈預期內降低，提示為腎臟血流動力學因素導致的功能波動，而非實質性腎損傷；無論聯合用藥還是單藥治療，均未導致非預期的嚴重不良事件。

亞組新證

本次亞組分析按基線HbA1c水平對患者進行四分位數分組，分析HbA1c較基線的變化，同時評估第180天UACR較基線的相對變化，旨在評估基線血糖水平對聯合治療療效的影響。

HbA1c變化：第180天時，各治療組之間HbA1c較基線的變化無顯著差異，恩格列凈組HbA1c較非奈利酮組有下降趨勢（圖2）。

圖2 在第180天時，各治療組之間的HbA1c較基線的變化無顯著差異

UACR變化：聯合治療在所有HbA1c四分位數組中降低UACR的幅度均顯著大于單藥治療。

Q1組聯合治療較非奈利酮單藥和恩格列凈單藥分別多降低29%（95%CI：-48% ~ -4%）和38%（95%CI：-54% ~ -15%）；Q3組聯合治療較單藥分別多降低36%（95%CI：-54% ~ -10%）和34%（95%CI：-52% ~ -10%）（圖3）。這種差異在各血糖分層中具有一致性，提示聯合治療的腎臟保護作用不依賴于血糖控制效果（圖4）。

圖3 第180天HbA1c較基線的最小二乘均數變化[%（95% CI）]

圖4 根據HbA1c四分位數分組，聯合治療相較于任一單藥治療從基線至第180天的UACR百分比變化

機制互補：

破解T2DM相關CKD治療密鑰

T2DM相關CKD患者面臨心血管和腎臟高風險，單一療法難以滿足復雜病理需求。非奈利酮作為新一代高選擇性、高親和力nsMRA，可特異性抑制鹽皮質激素受體（MR）的過度激活，發揮抗炎、抗纖維化作用，改善糖尿病腎病的進展和疾病預后[10]。SGLT2i則具有調節代謝紊亂、改善腎小球血流動力學的作用[11] 。兩者聯合覆蓋了心腎損傷的三大核心驅動因素-血流動力學、代謝和炎癥，CONFIDENCE研究為同步起始非奈利酮與SGLT2i聯合治療的策略提供了有力證據。

FIDELITY研究[12]事后分析顯示，早期降低UACR可改善T2DM相關CKD患者的心腎預后。考慮到UACR與心腎結局改善的強關聯性，這種聯合治療策略通過早期快速降低UACR并持續抑制心腎炎癥纖維化級聯反應，為T2DM相關CKD患者實現心腎結局雙重改善提供了兼具機制創新與循證支撐的優化路徑。

早期干預-長期管理：

描繪T2DM相關CKD診療新藍圖

洪天配教授強調，當UACR≥30mg/g時，提示患者腎血管內皮及腎小球結構已受損，心腎事件風險顯著升高[13]。2025 ADA指南建議：UACR≥300mg/g者需將UACR降低≥30%以延緩CKD進展（證據級別B）[3]。因此，在UACR≥30 mg/g時及早干預，對延緩疾病進程至關重要。CONFIDENCE研究為同步起始nsMRA聯合SGLT2i治療提供了循證醫學支持，助力打破傳統單藥治療療效受限、干預延遲等困境，為T2DM合并CKD患者的治療策略優化提供了重要依據。

此外，CONFIDENCE研究隨訪研究結果顯示，非奈利酮聯合SGLT2i或單用非奈利酮停藥30天后，UACR均回升至基線水平，提示短期治療無法阻斷疾病進展。以nsMRA為代表的心腎獲益藥物需通過長期規律干預，才能實現延緩疾病進展的治療目標。

小結

CONFIDENCE研究針對T2DM相關CKD患者的治療難題，創新探索早期聯合應用的臨床價值。通過非奈利酮與恩格列凈聯合使用，降低患者的UACR水平，同時兼顧安全性，為患者提供了“機制互補、聯合增效”的全新治療方案。以終為始，早期聯合治療方案能夠讓更多患者從中獲益，改善心腎健康結局。

參考文獻：

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[2]《鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病專家共識》專家組. 國際內分泌代謝雜志,2023,43(5):437-448.
[3]AMERICAN DIABETES ASSOCIATION PROFESSIONAL PRACTICE COMMITTEE; PHARMACOLOGIC APPROACHES TO GLYCEMIC TREATMENT: STANDARDS OF CARE IN DIABETES—2025. DIABETES CARE 1 JANUARY 2025; 48 (SUPPLEMENT_1): S181–S206.
[4]中華醫學會糖尿病學分會. 中國糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(1):16-139.
[5]《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應用的中國專家共識（2023版）》專家組. 中華糖尿病雜志,2023,15(10):907-916.
[6]Agarwal R, Green J B, Heerspink H J L, et al. Finerenone with empagliflozin in chronic kidney disease and type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2025.
[7]AGARWAL R, ET AL. NEPHROL DIAL TRANSPLANT. 2023; 38(2): 253-257.
[8]AMERICAN DIABETIC ASSOCIATION. DIABETES CARE. 2025; 48(SUPPL_1): S239-S251.
[9]ROSSING P, ET AL. DIABETES CARE. 2022; 45(12): 2991-2998.
[10]呂若琳,等.中華內分泌代謝雜志,2024,40(07)：608-613.
[11]HERRINGTON WG, ET AL. N ENGL J MED. 2022 ;11(4).
[12]RAJIV AGARWAL,ET AL.ANN INTERN MED,2023, 176:1606-1616.
[13]THOMAS MC, ET AL. NAT REV DIS PRIMERS. 2015; 1: 15018.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”

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