▎藥明康德

編者按：隨著神經(jīng)系統(tǒng)疾病在全球范圍內(nèi)負(fù)擔(dān)的持續(xù)加重，人們對有效治療復(fù)雜中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的療法需求日益迫切。作為世界領(lǐng)先的神經(jīng)科學(xué)轉(zhuǎn)化研究創(chuàng)新企業(yè)之一，羅氏（Roche）站在應(yīng)對這一挑戰(zhàn)的第一線——過去十年間，羅氏在為患者帶來創(chuàng)新療法方面取得了重大進展，其針對多發(fā)性硬化、脊髓性肌萎縮、視神經(jīng)脊髓炎和杜氏肌營養(yǎng)不良的新藥近期相繼獲批。2025年4月，羅氏啟動新一代阿爾茨海默病治療藥物trontinemab的3期臨床試驗項目，該藥物運用了羅氏的“腦穿梭（brain shuttle）”技術(shù)平臺，能更高效地穿越血腦屏障——這一直是神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)領(lǐng)域的重大難題。在這篇文章中，我們與羅氏醫(yī)藥研究與早期開發(fā)（pRED）神經(jīng)科學(xué)及罕見病領(lǐng)域全球負(fù)責(zé)人Azad Bonni博士進行了獨家對話，探討羅氏如何加速研發(fā)進程，以及為何我們有望迎來一個為嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來實質(zhì)性突破的新紀(jì)元。

Azad Bonni博士現(xiàn)任醫(yī)藥研究與早期開發(fā)（pRED）神經(jīng)科學(xué)及罕見病領(lǐng)域全球負(fù)責(zé)人，全面領(lǐng)導(dǎo)這些領(lǐng)域的研發(fā)戰(zhàn)略與管線布局。在羅氏任職期間，他成功推動多項突破性療法從實驗室走向臨床，包括阿爾茨海默病藥物trontinemab、多發(fā)性硬化療法Brain Shuttle-CD20、天使綜合征治療藥物rugonersen等。此外，他還積極推動羅氏在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的全球合作與并購、參與創(chuàng)立羅氏人類生物學(xué)研究所（原羅氏轉(zhuǎn)化生物工程研究所）并擔(dān)任其科學(xué)顧問。加入羅氏前，Azad Bonni博士曾任華盛頓大學(xué)圣路易斯分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系主任，并領(lǐng)導(dǎo)McDonnell細(xì)胞和分子神經(jīng)生物學(xué)中心。Azad Bonni博士兼具基礎(chǔ)科研與產(chǎn)業(yè)領(lǐng)導(dǎo)的復(fù)合背景，在學(xué)術(shù)創(chuàng)新與藥物研發(fā)轉(zhuǎn)化領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)影響力。

感謝您接受我們的采訪。作為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者之一，羅氏在推動復(fù)雜CNS疾病治療方面，如何規(guī)劃實現(xiàn)真正的突破性進展？

Azad Bonni博士：神經(jīng)科學(xué)治療領(lǐng)域長期以來被視為醫(yī)學(xué)界最具挑戰(zhàn)的領(lǐng)域之一。但我認(rèn)為，我們正站在這一領(lǐng)域重大突破的臨界點上。如果從羅氏自身的經(jīng)歷來回顧神經(jīng)科學(xué)療法的發(fā)展史，便能很好地印證這一點。20世紀(jì)60年代，羅氏從Librium和Valium作為起點開始研發(fā)苯二氮?類藥物；此后又歷經(jīng)十年，才推出帕金森病治療藥物Madopar；又過了二十年，才通過基因泰克公司（現(xiàn)屬羅氏）推出急性卒中治療藥物tPA。在整個20世紀(jì)的大部分時間里，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新療法類別寥寥無幾——大約每十年甚至二十年才有一種。

自2017年起，這個現(xiàn)象發(fā)生了顯著轉(zhuǎn)變。我們相繼推出了治療多發(fā)性硬化的Ocrevus、治療脊髓性肌萎縮的Evrysdi、以及治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙的Enspryng，現(xiàn)在又推出了治療杜氏肌營養(yǎng)不良的Elevidys。在相對較短的時間內(nèi)實現(xiàn)了四款重要療法上市——這在此前的中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域是前所未有的。這絕非偶然，它預(yù)示著我們已經(jīng)迎來了一個真正的轉(zhuǎn)折點。

更令人振奮的是，我們正在阿爾茨海默病和帕金森病等重大常見疾病領(lǐng)域取得實質(zhì)性進展——這些領(lǐng)域歷來被視為難以攻克的醫(yī)學(xué)高峰。在阿爾茨海默病領(lǐng)域，我們正推進采用創(chuàng)新腦穿梭技術(shù)的trontinemab，以及γ分泌酶調(diào)節(jié)劑nivegacetor的研發(fā)；在帕金森病領(lǐng)域，我們正在開發(fā)靶向聚集態(tài)α-突觸核蛋白的prasinezumab——該靶點正是帕金森病的一個關(guān)鍵病理標(biāo)志。

這一突破性進展主要得益于三大驅(qū)動因素：首先，人類遺傳學(xué)的進展為疾病機制研究提供了關(guān)鍵洞見；其次，我們對疾病生物學(xué)的認(rèn)知取得了顯著提高；再者，新型技術(shù)平臺正加速藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)進程。這些進步共同奠定了堅實的基礎(chǔ)，也正因如此，我們相信神經(jīng)科學(xué)治療領(lǐng)域正在邁入一個具有實質(zhì)進展的新紀(jì)元。

您提到了小分子藥物和抗體療法，在針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，羅氏在選擇治療模式方面有什么考量？

Azad Bonni博士：長期以來，小分子藥物一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的主要治療手段，未來也必將持續(xù)發(fā)揮重要作用。這類藥物具有多重優(yōu)勢，且近年來已在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域取得了顯著進展。

與此同時，生物制品等大分子藥物的臨床價值正日益凸顯。其在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的核心挑戰(zhàn)始終在于血腦屏障——雖然這一屏障對保護大腦功能至關(guān)重要，卻也使治療藥物難以到達(dá)腦組織。這正是我們開發(fā)"腦穿梭"等創(chuàng)新技術(shù)的意義所在。該技術(shù)平臺能有效突破血腦屏障限制，將治療藥物直接輸送到大腦，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟全新的可能性。

所以，簡而言之——并不存在放之四海皆準(zhǔn)的方案。我們需要運用多種治療模式，充分利用不斷擴展的治療手段，才能應(yīng)對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復(fù)雜挑戰(zhàn)。而這正是羅氏乃至整個行業(yè)正在踐行的研發(fā)策略。

許多藥企都在轉(zhuǎn)化研究的“死亡谷”中苦苦掙扎。羅氏采取了哪些差異化策略來更好地銜接早期藥物發(fā)現(xiàn)與臨床開發(fā)？

Azad Bonni博士：得益于我剛才提到的那些科學(xué)突破，我們現(xiàn)在可以用一種全新的、更加現(xiàn)代的方式來開展神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的藥物研發(fā)。這意味著，我們會將重點放在那些有確鑿遺傳證據(jù)、致病機制研究較為透徹、并能應(yīng)用尖端技術(shù)平臺的疾病上。換言之，我們優(yōu)先選擇生物學(xué)置信度較高的靶點和疾病領(lǐng)域。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，我們雖然仍處于這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為經(jīng)臨床驗證靶點的早期階段，但正在取得穩(wěn)步進展。

另一個關(guān)鍵因素是提高臨床前模型的預(yù)測有效性——確保實驗數(shù)據(jù)能更準(zhǔn)確地反映在人類身上的實際效果。這是一項持續(xù)推進的工作。同樣重要的是開發(fā)更好的生物標(biāo)志物，可靠的標(biāo)志物對研發(fā)全鏈條的決策至關(guān)重要。這三個要素——選擇高置信度靶點、優(yōu)化轉(zhuǎn)化模型、開發(fā)優(yōu)質(zhì)生物標(biāo)志物——正是跨越你所說的“死亡谷”的核心策略。

許多企業(yè)曾深耕神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，但隨后這一領(lǐng)域的研發(fā)熱潮逐漸消退。然而近期，我們看到行業(yè)重?zé)ɑ盍εc熱情。在您看來，這次復(fù)興與以往有何本質(zhì)區(qū)別？我們又該如何避免重蹈覆轍？

Azad Bonni博士：這是個很好的問題，我完全同意你的說法——神經(jīng)科學(xué)確實正經(jīng)歷一場明顯的復(fù)興浪潮，我預(yù)計這股勢頭將在未來二十年持續(xù)加速。

特別要強調(diào)的是生物標(biāo)志物在其中的關(guān)鍵作用。以阿爾茨海默病為例，雖然針對β淀粉樣蛋白的療法研發(fā)歷經(jīng)25年并曾屢遭挫折，但這些經(jīng)驗進一步深化了我們對疾病的理解，并推動了生物標(biāo)志物的發(fā)展。這些標(biāo)志物徹底改變了藥物的研發(fā)模式：它們讓我們能在臨床前研究和臨床試驗中提出更精準(zhǔn)的科學(xué)問題，開展機制驗證研究——從而在投入大量時間和資源進行后期研發(fā)之前，盡早確定藥物是否起效。

這種實驗醫(yī)學(xué)方法對阿爾茨海默病領(lǐng)域的近期進展功不可沒，現(xiàn)在我們需要將這種思維擴展到帕金森病等其他疾病領(lǐng)域。盡管阿爾茨海默病研究仍有很長的路要走，但醫(yī)藥企業(yè)、生物科技公司和學(xué)術(shù)機構(gòu)已通過生物標(biāo)志物的開發(fā)建立起堅實的基礎(chǔ)。這樣的合作模式不僅可以，也應(yīng)當(dāng)推廣到其他復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。

除生物標(biāo)志物外，您認(rèn)為羅氏還在探索哪些有望在未來五年徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化范式的技術(shù)？

Azad Bonni博士：首先我想要重點介紹我們的"腦穿梭"技術(shù)平臺。雖然當(dāng)前有許多前沿技術(shù)正在研發(fā)中，但我相信這項技術(shù)有可能徹底革新腦部藥物遞送方式。如先前所述，血腦屏障會阻止抗體等大分子入腦——傳統(tǒng)抗體通常只有約0.1%能進入大腦，且多富集于腦室周圍，難以均勻分布至全腦組織。

“腦穿梭”技術(shù)通過利用天然的胞吞轉(zhuǎn)運機制（生物體跨屏障運輸物質(zhì)的自然途徑）解決了這一難題。通過先進的蛋白質(zhì)工程技術(shù)，我們開發(fā)出例如trontinemab這樣的創(chuàng)新抗體分子——該藥物靶向阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白斑塊，其特殊結(jié)構(gòu)域可與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，通過觸發(fā)轉(zhuǎn)胞吞轉(zhuǎn)運作用主動穿越血腦屏障。值得注意的是，這種設(shè)計能確?？贵w在外周循環(huán)和入腦后均能保持正常功能，避免在血管內(nèi)皮細(xì)胞中異常蓄積。

Trontinemab是我們目前利用該技術(shù)所開發(fā)進展最快的項目。在一項2a期臨床試驗中，它表現(xiàn)出了快速而強大的淀粉樣蛋白斑塊清除能力，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)抗體。更令人振奮的是，它引發(fā)的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）發(fā)生率更低——這是傳統(tǒng)淀粉樣蛋白療法常見的不良反應(yīng)，我們認(rèn)為其安全性優(yōu)勢可能是由于其獨特的入腦途徑所致。

但“腦穿梭”技術(shù)的潛力遠(yuǎn)不止于淀粉樣蛋白和阿爾茨海默病。該平臺可適配其他抗體、并拓展至多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至有望應(yīng)用于抗體之外的其他治療模式，為腦部疾病的治療開辟全新的可能性。

最后一個問題——如果您有機會在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)一個愿望，您最希望達(dá)成的目標(biāo)是什么？

Azad Bonni博士：這是一個很好的問題。我最近一直在思考“預(yù)防神經(jīng)病學(xué)”這個領(lǐng)域。例如，在心臟病學(xué)領(lǐng)域，預(yù)防措施已相當(dāng)成熟——降壓藥、他汀類藥物、再到如今的GLP-1激動劑，這些干預(yù)手段都專注于在嚴(yán)重疾病發(fā)生之前解決風(fēng)險因素。我相信神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域也將迎來類似的轉(zhuǎn)折點。

以阿爾茨海默病為例：研究顯示，60歲及以上人群中約40%的人已出現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白病理改變，盡管尚未表現(xiàn)癥狀。設(shè)想這樣一個未來——精準(zhǔn)診斷技術(shù)可以及早識別這些人，我們也有針對性的療法來阻止其病情發(fā)展到有癥狀的地步。這正是我為之振奮的未來圖景，而我相信，這樣的未來正越來越接近現(xiàn)實。

羅氏同時擁有制藥和診斷兩大業(yè)務(wù)板塊，這使我們能推進精準(zhǔn)預(yù)防策略，從根本上改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病的管理模式。當(dāng)然，這并不意味著我們不再關(guān)注對已表現(xiàn)出癥狀患者的治療——只要存在未被滿足的醫(yī)療需求，這一方向仍然至關(guān)重要。但隨著社會越來越重視保持健康和生活質(zhì)量，二級預(yù)防——即在癥狀出現(xiàn)之前進行干預(yù)，必將成為未來醫(yī)學(xué)越來越重要的一部分。能參與塑造這樣的未來，著實令人振奮。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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