近日，歐盟批準(zhǔn)了PTC治療學(xué)公司的Sephience（sepiapterin，墨蝶呤）250mg、1000mg袋裝口服粉劑，用于治療患有苯丙酮尿癥(PKU)的成人和兒科患者的高苯丙氨酸血癥。該批準(zhǔn)涵蓋了廣泛的適應(yīng)癥，適用于所有年齡段和各種疾病嚴(yán)重程度的患者。歐盟是首個(gè)批準(zhǔn)該藥的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，預(yù)計(jì)該藥將于7月的上半月在德國率先上市。在包括日本和巴西的其他幾個(gè)國家目前正在審查該藥物的新藥申請，預(yù)計(jì)美國FDA最遲將于7月29日作出審批決定。

關(guān)于苯丙酮尿癥

苯丙酮尿癥是一種罕見的遺傳性代謝疾病，其特征是無法分解苯丙氨酸(Phe)。Phe是一種存在于所有蛋白質(zhì)和大多數(shù)食物中的必需氨基酸。如果不進(jìn)行治療，高水平的氨基酸會(huì)對大腦產(chǎn)生毒性，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)和神經(jīng)心理學(xué)問題。患有 PKU 的新生兒最初沒有任何癥狀，但癥狀通常會(huì)逐漸加重，并且在出生后最初幾年內(nèi)由毒性水平的Phe造成的損害是不可逆轉(zhuǎn)的。

對Phe的飲食限制是患者的一線治療方法，但這可能很難控制，一些患者需要藥物治療來控制Phe水平。如BioMarin公司的Kuvan（鹽酸沙丙蝶呤），試驗(yàn)中顯示可將多達(dá)40%的苯丙酮尿癥患者的Phe水平降低約三分之一，不過該藥對最嚴(yán)重的類型‘經(jīng)典型苯丙酮尿癥’無緩解。該公司還有另一種藥物Palynziq(pegvaliase)，該藥僅對少數(shù)患者有效，且可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

Sephience的作用機(jī)制

Sepiapterin是酶輔因子BH4的天然前體，而BH4是苯丙氨酸羥化酶(PAH)的關(guān)鍵輔因子。該藥作為雙重藥理伴侶（sepiapterin和BH4各自對變異型PAH具有結(jié)合親和力），包括常見于苯丙酮尿癥且已知對BH4不敏感的PAH變異型），可增強(qiáng)缺陷PAH酶的活性，從而達(dá)到細(xì)胞內(nèi)BH4的高濃度。通過增強(qiáng)錯(cuò)誤折疊PAH酶的構(gòu)象穩(wěn)定性并提高BH4的細(xì)胞內(nèi)濃度，sepiapterin能夠有效降低血液中的Phe水平。

Sepiapterin的關(guān)鍵臨床研究

歐盟的批準(zhǔn)是基于II期概念驗(yàn)證性臨床研究(PKU-002)，和III期APHENITY研究（PTC923-MD-003-PKU）及其長期擴(kuò)展研究(PTC923-MD-004-PKU)。

APHENITY試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，sepiapterin顯著降低了患者（n=49）自起始到第5周和第6周的平均血液Phe水平62.8%，而安慰劑組（n=49）這一水平增加了1.4%。在患有經(jīng)典型苯丙酮尿癥的患者群體中也觀察到了類似的緩解，接受sepiapterin治療的受試者(n=6)在第6周時(shí)血液Phe水平降低了69%，而接受安慰劑治療的受試者(n=9)的血液Phe水平增加了3%。

在II期概念驗(yàn)證性臨床研究中，主要療效周均值分析結(jié)果表明，sepiapterin治療可使血液Phe濃度相對于起始水平降低。與接受20mg/kg/天沙丙蝶呤治療的患者相比，接受sepiapterin治療的患者（無論劑量大小）血漿Phe濃度降低至少10%、20%和30%的比例更高。與接受20mg/kg/天沙丙蝶呤治療的患者相比，接受60mg/kg/天sepiapterin治療的患者中，更多患者達(dá)到血漿Phe濃度正常化（<120μmol/L）且血液Phe濃度達(dá)到目標(biāo)范圍（≤360μmol/L）。在經(jīng)典型苯丙酮尿癥患者中，接受60mg/kg/天sepiapterin治療可顯著降低相對于起始的血液Phe濃度。

正在進(jìn)行的APHENITY長期擴(kuò)展研究中期數(shù)據(jù)表明，每日服用sepiapterin可使平均每日Phe消耗量增加約2.3倍（起始時(shí)為27.6mg/kg/天，第26周時(shí)為62.5mg/kg/天），同時(shí)維持Phe水平<360μmol/L。大多數(shù)受試者的血液Phe水平至少降低了15%（76.7%的受試者）或30%（67.4%的受試者）。這些數(shù)據(jù)表明，sepiapterin治療可能使苯丙酮尿癥患者必須遵守的嚴(yán)格飲食能夠自由化。

來自3期研究及其擴(kuò)展研究的匯總數(shù)據(jù)顯示，接受sepiapterin治療的患者最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、腹痛、糞便變色和低苯丙氨酸血癥。總體而言，在苯丙酮尿癥臨床研究中，sepiapterin在兒科患者中的耐受性良好。各年齡段兒科患者的不良反應(yīng)發(fā)生頻率、類型和嚴(yán)重程度與成人患者一致。長期安全性數(shù)據(jù)有限。

參考來源：

[1]‘Sephience? (sepiapterin) Granted Marketing Authorization by the European Commission for the Treatment of Children and Adults Living with Phenylketonuria (PKU)’，新聞稿。PTC Therapeutics, Inc.；2025年6月23日發(fā)布。

[2] Sephience歐盟說明書；PTC Therapeutics International Limited；2025年6月26日訪問。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請咨詢主治醫(yī)師。