▎追溯

什么樣protac自免管線是合格的管線，換句話說，什么樣的管線我們應該終止，從大的層面來講，一個是安全性，一個是降解能力。從分子本身來講，好的活性，好的口服利用度，好的PK，好的特異性。

什么樣水平的降解能力，才算合格。Kymera作為頭部致力于治療免疫疾病的新型口服小分子降解劑藥物的公司，給了一個答案，我們先看Kymera的STAT6 PROTAC管線KT-621，如果說早期管線還屬于摸索階段，那么如今KT-621，就是Kymera在成立十年之期時，全部的智慧積累。當然答案是否正確，尚且先不論。

首先要有強效的降解能力，在1.5mg以上全血所有劑量對STAT6有大于90%的降解。這就夠嗎？可能還不夠。后面我們給出理由。

再次，優于對標藥物的強度，KT-621降低TARC和Eotaxin的能力更強。

第三，極好的耐受能力。

KT-474是否是這樣一款分子，顯然不是，所以有了第二代IRAK4 protac KT-485.

2025 年 6 月 25 日， Kymera宣布更新與賽諾菲的 IRAK4 合作伙伴關系。

賽諾菲已通知 Kymera Therapeutics，其由 Kymera 發現并通過臨床前研究表征的、口服、高效且選擇性靶向 IRAK4 的候選藥物 KT-485（代號 SAR447971），已被選定進入臨床研究。基于大量支持其強大開發潛力的臨床前數據，KT-485 正在該公司與賽諾菲現有 IRAK4 合作框架下被優先推進，預計將于明年啟動一期臨床試驗。鑒于 KT-485 的開發計劃，賽諾菲將不會推進先前的候選藥物 KT-474。

根據該協議，Kymera 已在 2025 年第二季度達成一項 2000 萬美元的里程碑付款。Kymera 有資格獲得與 KT-485 相關的最高達 9.75 億美元的潛在臨床、監管和商業化里程碑付款，其中包括在一期臨床試驗啟動時可獲得的另一項里程碑付款。

Kymera Therapeutics 創始人、總裁兼首席執行官 Nello Mainolfi 博士評論稱：“賽諾菲決定推進 KT-485 進入臨床研究，并將所有合作資源轉向這一下一代 IRAK4 降解劑，反映出該分子在臨床前階段展現出的卓越特性，也體現了雙方致力于革新免疫學治療模式的共同承諾。兩家公司都堅信靶向 IRAK4 通路的降解劑相較于傳統小分子抑制劑在功能上具有差異化優勢，并致力于為免疫疾病患者帶來最優質的口服藥物。”

“在臨床前研究中，KT-485 相比 KT-474 展現出更優的目標產品特征。憑借更高的效力、更強的選擇性以及整體更優的藥物特性，KT-485 處于最有利的位置，以最大程度釋放 IRAK4 降解靶向治療的潛力。”

可能在Kymera心里，KT-474依然是一個優異的分子，所以幾乎從第一代IRAK4降解劑KT-474學到全是優點。一定程度上，IRAK4 PROTAC已經被POC（概念驗證），所以賽諾菲才這么義無反顧。KT-474表現了優異的降解活性，每日單次和多次給藥，在PBMCs中，IRAK4降解穩定（>95%）且持續。人體數據無論是降解能力，還是安全性，Kymera都覺得可接受，但作為一款自免類藥物，賽諾菲要的是絕對安全，KT-474致命的可能還是安全性問題，QTc延長，QTc延長是潛在的危險信號，提示心臟復極異常，若不及時干預，可能導致致命性心律失常甚至猝死。在藥物研發、處方使用、以及臨床試驗中，QTc 延長都是重點監控的安全指標之一。雖然Kymera一再強調是適度的、非不良的、非劑量依賴性的QTc延長，能夠自行緩解，但依然不可接受，自免疾病要上非常多的人，如果一旦三期有什么不測，損失不可估量。

同時，我們回到開始問的那個問題“首先要有強效的降解能力，在1.5mg以上全血所有劑量對STAT6有大于90%的降解。這就夠嗎？可能還不夠。后面我們給出理由。”我想顯然不夠，如果是一款治療皮膚自免疾病的藥物，最重要的還是要看在皮膚中IRAK4降解的水平。從下圖可知，其實KT-474在皮膚中具有很差的降解能力。即便是高劑量都很難說達到90%以上的降解，更何況KT-474臨床給藥劑量是75mg QD。無論從哪個角度，KT-474都很難是一款完美的IRAK4 PROTAC。

但即便如此，我們也從其臨床中看到了可觀的療效。無論是AD（特應性皮炎），還是HS（Hidradenitis Suppurativa，化膿性汗腺炎）。

所以，賽諾菲看重IRAK4這個靶點，也在情理之中了。

那么KT-485是一個怎么樣的分子呢？相比于KT-474具有更好的選擇性，更強的降解能力，沒有QTc延長。所以，Kymera雖然嘴硬，還是在這張圖中承認了KT-474的缺點。

最后說回IRAK4的機制，你就會感嘆這個靶點，只可能是適應癥選擇的問題，而不會不成藥。

• IRAK4 是 IL-1R/TLR 信號通路中的關鍵節點，其降解是唯一能完全阻斷該通路的方法。關聯Th1/Th2/Th17相關通路。

• 在通過 MyD88/IRAK4 信號通路的多種免疫-炎癥性疾病中，臨床驗證顯示出多種開發機會：

• • IL-1α / IL-1β：類風濕關節炎（RA）、家族性冷性自身炎癥綜合征（CAPS）、化膿性汗腺炎（HS）、特應性皮炎（AD）、復發性多軟骨炎（RP）、痛風

  • IL-18：特應性皮炎（AD）、巨噬細胞活化綜合征

  • IL-36：泛發性膿皰型銀屑病

  • IL-33：哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）

  • IRAK4 小分子抑制劑（SMI）：類風濕關節炎（RA）

下圖可以看到顯著的降低細胞因子釋放的效果。

同時，IL-1相關的抗體或者融合蛋白已經成藥，2025年6月5日，三生國健宣布其自主創新研發的重組抗IL-1β人源化單克隆抗體注射液SSGJ-613急性痛風性關節炎適應癥已向國家藥品監督管理局遞交上市申請并獲受理。

利納西普（（Arcalyst，Rilonacept））作為一款皮下注射用重組二聚體融合蛋白，最初由再生元開發，Kiniksa公司于2017年從再生元獲得利那西普的權利。2022年華東醫藥獲得其在亞太地區的權利。

利納西普由細胞膜上IL-1受體1（IL-1R1）胞外部分，和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP），及IgG1的Fc結合域組成。可阻斷白細胞介素-1α（IL-1α）和白細胞介素-1β（IL-1β）的信號傳導。

2020年12月被FDA批準用于IL-1受體拮抗劑缺乏癥（DIRA）患者的維持緩解治療，2021年3月被FDA批準用于治療12歲以上復發性心包炎和減輕心包炎的復發風險。2022年、2023年銷售額分別達到1.23億美元和2.33億美元。

有什么理由，IRAK4靶點不成呢？！

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