▎藥明康德

編者按：急性髓系白血?。ˋML）是成人最常見的急性白血病。這種起源于骨髓的血液腫瘤侵襲性強，病情進展迅速。如果不接受治療，患者將在幾周到幾個月內發展為重癥并死亡。一項近期發表的研究報道了一種激酶抑制劑的優化工作，并且發現了一種具有選擇性抑制作用和良好藥代動力學特征的化合物。論文指出，該化合物顯著延長了AML小鼠的生存期。藥明康德為該研究提供了賦能。

AML是一種起源于骨髓的侵襲性血液腫瘤。在正常骨髓中，髓系的造血干細胞分化出不同類型的血液成分，比如白細胞、血紅細胞和血小板。而在AML患者體內，基因突變導致髓系干細胞轉變為一種不成熟的白細胞，它們像野草般瘋長，不但無法發揮正常功能，還嚴重擠占了健康血細胞的生存空間。與此同時，過多的干細胞還會變成異常的紅細胞或血小板。這些異常的白細胞、紅細胞或血小板會在骨髓和血液中積聚，使得健康的白細胞、紅細胞和血小板的空間減少，導致患者發生感染、貧血或易出血。

造血干細胞表達的一種激酶一旦發生突變，可產生不受控制的信號傳導，使AML腫瘤細胞快速生長和增殖，是AML進展的關鍵驅動因素?；谶@樣的機制，針對這種激酶的抑制劑成為AML靶向治療的重要策略，目前已有多款獲批療法問世。

圖片來源：123RF

使用這些抑制劑治療AML患者，最初往往可以產生獲得良好的效果，然而在緩解期之后，患者可能出現適應性耐藥而復發，患上難治性AML。近期的研究發現，一條代償信號傳導通路是AML出現適應性耐藥的關鍵分子機制。因此，有效地選擇性抑制和阻斷這條適應性耐藥的關鍵信號通路，對于獲得持續緩解十分重要。

2024年，針對這條通路，一項研究找到了3種具有選擇性抑制作用的化合物。細胞實驗顯示，這些化合物能有效、完全抑制下游信號產生，并有效抑制相關突變腫瘤細胞系的生長。其中一個化合物還表現出了良好的藥代動力學特性，并在AML小鼠模型中展現出良好的效力。

在最新研究中，研究團隊以這款化合物為新的起點，進一步通過結構優化降低了早期化合物對心臟的毒性風險。論文指出，早期化合物雖然能有效抑制這些信號通路，但也會阻斷鉀離子通道蛋白hERG。hERG是一種控制心臟電活動的電壓門控鉀通道，如果被藥物意外阻斷，可能引發心律失常。因此，盡可能減少對hERG的阻斷是藥物研發中的重要一環。

為了降低對hERG的阻斷作用，同時保持對關鍵靶點的有效抑制，研究團隊進行了一系列結構優化。

最終，研究發現了3個具有靶向抑制性、能降低對hERG阻斷作用、并且具有良好ADME特性的化合物。在進一步的體內外分析中，其中一個化合物脫穎而出，表現出更高的激酶選擇性，在大鼠藥代動力學實驗中也展示出最佳的藥代動力學曲線。

在動物模型實驗中，該化合物延長了AML小鼠的生存時間，在等效劑量和相似濃度下，其中位生存期延長顯著優于接受對照藥物治療的小鼠。由此，該化合物展現出良好的臨床應用前景，有望開發出治療AML的潛在新藥。

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論文指出，研究團隊報道了一系列相關激酶抑制劑的優化。該系列的關鍵化合物對目標靶點具有強效和選擇性抑制作用，減少了對hERG的阻斷，具有良好的ADME和藥代動力學特性。目前，該系列化合物的進一步優化工作正在進行中。期待這些新突破未來將為白血病患者帶來延續生命的嶄新曙光。

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