▎藥明康德

編者按：偏頭痛是一種常見的慢性疾病，影響著全球超10億人，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為10種致殘性最強的內(nèi)科疾病之一。近年來，偏頭痛治療領(lǐng)域迎來重大突破，尤其自2018年首款CGRP類藥物獲美國FDA批準(zhǔn)治療偏頭痛以來，7年來FDA已批準(zhǔn)了至少8款CGRP類藥物。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來為包括偏頭痛在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病創(chuàng)新療法研發(fā)提供各種服務(wù)，助力合作伙伴加速這些創(chuàng)新療法獲批上市，為患者緩解病痛。時值6月“偏頭痛宣傳月（Migraine and Headache Awareness Month）”，本文將分享針對偏頭痛的新藥研發(fā)歷程與前沿進(jìn)展。

“今天早上，我在8級疼痛中掙扎著醒來……我完全無法開燈、無法看屏幕，只能躺著。兩個小時，除了躺著，我什么都做不了。”這是薇娜莉絲（Venaalex）在博客中的描寫。她已經(jīng)和偏頭痛斗爭了十年之久，這樣的早晨曾是她生活的常態(tài)。

按照醫(yī)學(xué)疼痛分級，8級疼痛屬于重度疼痛范疇，意味著患者喪失正常活動能力，并伴隨強烈生理反應(yīng)。由于偏頭痛合并其他慢性疾病，薇娜莉絲的病情已經(jīng)達(dá)到致殘級別——她在許多時間里無法正常生活，只能蜷縮在黑暗里。2018年，薇娜莉絲不得不休學(xué)，疼痛像一把鋸齒將她“釘”在床上。她開通了自己的博客，想讓更多人知道，偏頭痛造成的危害遠(yuǎn)比人們想象的要嚴(yán)重，它“偷走”了無數(shù)人的人生。

圖片來源：123RF

偏頭痛影響著全球超10億人。雖不直接危及生命，但其致殘性被嚴(yán)重低估。它是全球第二大致殘性疾病，在年輕女性（15~49歲）中更是致殘的首要原因。典型發(fā)作時，偏頭痛還常伴隨惡心、畏光等癥狀，輕微身體活動即可加劇疼痛，迫使患者暫停一切活動臥床休息。每月頻繁發(fā)作會顯著影響工作學(xué)習(xí)效率，長期累積造成巨大的時間損失。更值得關(guān)注的是，由于不像其他疾病那樣“癥狀明顯”，偏頭痛對患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響常被社會忽視。

由于疾病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)于偏頭痛的新藥研發(fā)歷程充滿挑戰(zhàn)。直到2018年，專門為偏頭痛設(shè)計的藥物仍然只有曲坦類藥物。所幸，隨著降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）在偏頭痛病理生理中作用的發(fā)現(xiàn)，以及近7年來多款CGRP類藥物的相繼獲批，偏頭痛治療終于迎來新時代。

從源頭扼殺偏頭痛：CGRP類藥物誕生

在古書中，偏頭痛最早被描述為“帶有抽疼感的頭痛”，這種疾病也長期與迷信緊密相連。直到17世紀(jì)，血管學(xué)假說和神經(jīng)源假說相繼被提出，才開啟了人們對偏頭痛的科學(xué)認(rèn)知。然而隨著研究的深入，這兩種學(xué)說都遭到不同程度的挑戰(zhàn)。此后百余年間，關(guān)于偏頭痛病因的研究一直陷入僵局，科學(xué)家們轉(zhuǎn)而將精力投入到對偏頭痛的治療中。

此后，麥角胺類藥物、曲坦類藥物相繼被用來治療偏頭痛，盡管這些藥物伴隨副作用，但它們的確減輕了患者的痛苦。β受體阻滯劑、癲癇和抑郁治療藥物、肉毒桿菌等也在臨床上被意外發(fā)現(xiàn)可以緩解偏頭痛患者的癥狀，但患者仍然缺少一款“量身定制”的特異性治療藥物。

加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授一直專注于探索預(yù)防偏頭痛的方法。上世紀(jì)90年代，戈德比教授首次發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作時，患者血液中CGRP的水平升高，并且三叉神經(jīng)系統(tǒng)釋放的CGRP是觸發(fā)偏頭痛發(fā)作的“開關(guān)”。這一發(fā)現(xiàn)找出了偏頭痛的神經(jīng)源頭。科學(xué)家們嘗試通過靶向CGRP受體阻斷疼痛傳導(dǎo)來預(yù)防偏頭痛，并最終獲得成功。

▲CGRP受體復(fù)合物示意圖（圖片來源：參考資料[10]）

目前已經(jīng)知道，CGRP是一種由37個氨基酸組成的神經(jīng)肽，存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，是一種強效的血管舒張劑和腦血管痛覺調(diào)節(jié)物質(zhì)。使用CGRP靶向藥物阻斷CGRP或其受體可用于減輕偏頭痛的癥狀。

CGRP通路的發(fā)現(xiàn)和驗證開創(chuàng)了預(yù)防偏頭痛的新機(jī)制，也讓CGRP信號通路成為治療偏頭痛的熱門靶點。2018年5月，安進(jìn)（Amgen）旨在阻斷CGRP受體的單克隆抗體成為FDA批準(zhǔn)的首款治療成人偏頭痛的預(yù)防性治療藥物。之后的兩年內(nèi)，又有3款CGRP類單抗療法接連獲批，分別是梯瓦（Teva）的、禮來（Eli Lilly and Company）的和丹麥靈北（Lundbeck）的。由于較長的半衰期，抗體藥物可以實現(xiàn)每月甚至每三個月一次給藥，作為偏頭痛的預(yù)防性治療手段，在降低偏頭痛發(fā)作頻率和減少頭痛天數(shù)方面療效顯著。

小分子CGRP受體拮抗劑的開發(fā)更為曲折。第一代產(chǎn)品因長期使用可能引發(fā)肝臟毒性而研發(fā)中止，第二代產(chǎn)品通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化解決了這一問題。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款小分子CGRP受體拮抗劑，用于治療急性偏頭痛，為患者帶來全新的口服治療選擇。兩年后，艾伯維（AbbVie）的一款口服CGRP受體拮抗劑atogepant也獲FDA批準(zhǔn)，用于成人發(fā)作性偏頭痛預(yù)防性治療，并在2023年用于預(yù)防性治療成人慢性偏頭痛。

與此同時，研發(fā)人員也在進(jìn)一步優(yōu)化這類藥物的用藥方式。比如輝瑞（Pfizer）通過收購Biohaven所獲得的rimegepant于2020年，成為首款獲FDA批準(zhǔn)的擁有快速口腔崩解片劑型的CGRP受體小分子拮抗劑。同樣是輝瑞公司的，于2023年成為FDA批準(zhǔn)的用于急性治療偏頭痛成人患者的首款CGRP受體拮抗劑鼻內(nèi)噴劑。

偏頭痛的未來新藥研發(fā)方向

目前，研究人員正在探索CGRP類藥物在更廣泛患者中的應(yīng)用潛力。比如今年5月發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》的一項顯示，在偏頭痛的前驅(qū)期（根據(jù)偏頭痛的發(fā)作臨床表現(xiàn)可分為前驅(qū)期、先兆期、頭痛期和恢復(fù)期）使用小分子CGRP受體拮抗劑ubrogepant進(jìn)行干預(yù)，可預(yù)防48小時內(nèi)中重度頭痛發(fā)作，同時可有效緩解患者畏光、疲勞、頸部疼痛或僵硬、畏聲和頭暈等常見癥狀。

圖片來源：123RF

關(guān)于偏頭痛的病理機(jī)制研究仍然在繼續(xù)，研究人員也在不斷探索更優(yōu)化的偏頭痛治療藥物。比如，2019年獲FDA批準(zhǔn)的是一款血清素（5-HT）1F受體激動劑，也是FDA批準(zhǔn)的首款5-HT1F受體激動劑。與曲坦類藥物（5-HT1B/1D受體激動劑）不同，它不會激活5-HT1B受體，不會產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)，對于患有心血管疾病的偏頭痛患者來說更為安全。

除了已經(jīng)臨床驗證的CGRP靶點，還有其它新興靶點被認(rèn)為具有偏頭痛治療潛力，部分產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，比如TRPM3，這是一種鈣離子通道，參與神經(jīng)炎性疼痛信號傳遞；PACAP，這是導(dǎo)致偏頭痛發(fā)病的潛在介質(zhì)，其增加可誘導(dǎo)患者偏頭痛發(fā)作等等。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來也在為包括偏頭痛在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病創(chuàng)新療法的研發(fā)提供各種服務(wù)，通過一體化、端到端的獨特“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，從早期藥物發(fā)現(xiàn)和研究（R）、藥物的開發(fā)（D）到生產(chǎn)（M）都能為全球合作伙伴提供助力，讓更多突破性的療法造福全球患者。

圖片來源：123RF

CGRP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，后者是哺乳動物中最大的膜蛋白家族，也是藥物開發(fā)的重要靶點，研究治療領(lǐng)域涵蓋了疼痛/偏頭痛等疾病。，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺擁有豐富的GPCRs蛋白生產(chǎn)經(jīng)驗，突破了難以獲取穩(wěn)定、純凈且均質(zhì)的膜蛋白的瓶頸，也給后續(xù)結(jié)晶和冷凍電鏡樣品制備鋪平了道路。該平臺擁有超過15年的結(jié)構(gòu)生物學(xué)樣品制備與結(jié)構(gòu)解析經(jīng)驗，為靶向GPCR的藥物研發(fā)提供了強有力的支持。例如在2023年，研究團(tuán)隊就通過冷凍電鏡成功解析了超過10種膜蛋白結(jié)構(gòu)，其中就包括了一個與偏頭痛高度相關(guān)的靶點PAC1R，為未來針對該靶點的深入探索提供科學(xué)參考。

與此同時，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺還建立了多種臨床前疼痛模型，能夠滿足急性與慢性炎癥性疼痛、術(shù)后疼痛、急性傷害性感受、慢性神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛樣疼痛和骨關(guān)節(jié)炎等領(lǐng)域的各種藥物研發(fā)需求。在偏頭痛領(lǐng)域也建立了多種偏頭痛臨床前實驗?zāi)Ｐ停ɡ苯匪兀╟apsaicin）誘導(dǎo)的皮膚血流模型，硝酸甘油（NTG）誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張模型，電刺激三叉神經(jīng)模型等。根據(jù)前期實驗?zāi)Ｐ徒Y(jié)果，CGRP單克隆抗體galcanezumab可顯著抑制辣椒素誘導(dǎo)的皮膚血流的增加；CGRP受體拮抗劑atogepant在硝酸甘油誘導(dǎo)偏頭痛的表型中，可顯著提高臉部機(jī)械痛敏的閾值。這些研究均表明CGRP靶點與偏頭痛的發(fā)作明顯相關(guān)，對偏頭痛的治療具有重大潛力。藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺可為全球合作伙伴提供多樣化、一體化的偏頭痛動物模型服務(wù)，助力開發(fā)包括CGRP靶點在內(nèi)的各種治療藥物。

科學(xué)步履不停，人類對疾病治療的探索始終向前。目前，偏頭痛領(lǐng)域仍然存在未解之謎和未滿足的醫(yī)療需求，等待科研人員去突破。在這場人類與偏頭痛的漫長博弈中，我們相信科學(xué)的光芒終將驅(qū)散疼痛的陰霾。

題圖來源：123RF

參考資料（可上下滑動查看）

參考資料：

[1] Amiri P， Kazeminasab S，Nejadghaderi SA， Mohammadinasab R， Pourfathi H， Araj-Khodaei M， Sullman MJM， Kolahi AA， Safiri S. Migraine： A Review on Its History， Global Epidemiology，Risk Factors， and Comorbidities.Front Neurol. 2022 Feb 23；12：800605.

[2] Versijpt J, Paemeleire K, Reuter U, MaassenVanDenBrink A. Calcitonin gene-related peptide-targeted therapy in migraine: current role and future perspectives. Lancet. 2025 Mar 22;405(10483):1014-1026. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00109-6.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會頭痛協(xié)作組. 中國偏頭痛診斷與治療指南（中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會第一版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2023,56(06)：591-613.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230222-00118

[4] Collaborators GBDNSD, and the GBD 2021 Nervous System Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol.2024; 23: 344–81.

[5] Chiang CC, Porreca F, Robertson CE, Dodick DW. Potential treatment targets for migraine: emerging options and future prospects. Lancet Neurol. 2024 Mar;23(3):313-324. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00003-6.

[6] ONE YEAR IN: A PATIENT’S EXPERIENCE WITH THE CGRP QULIPTA.Retrieved Nov 13,2022.From https://mylifemymigraine.com/2022/11/13/one-year-in-a-patients-experience-with-the-cgrp-qulipta/

[7] Steiner, T.J., Stovner, L.J., Jensen, R. et al. Migraine remains second among the world’s causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain 21, 137 (2020). https://doi.org/10.1186/s10194-020-01208-0

[8] GPCR藥物開發(fā)的現(xiàn)狀及早期發(fā)現(xiàn).Retrieved May 8，2024.From https://mp.weixin.qq.com/s/tsp_Yd4KDI1oIXxvwEPalw

[9] https://wuxibiology.com/biology-services/in-vivo-pharmacology/pain-models/

[10] Altamura, C., Brunelli, N., Marcosano, M. et al. Gepants — a long way to cure: a narrative review. Neurol Sci 43, 5697–5708 (2022). https://doi.org/10.1007/s10072-022-06184-8

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「藥明康德」微信公眾號回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。