撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

血管性癡呆（VaD）約占所有癡呆病例的 25%，是僅次于阿爾茨海默病（AD）的第二常見癡呆類型。值得注意的是，血管性癡呆（VaD）常與阿爾茨海默病（AD）共存，84% 的老年人同時(shí)表現(xiàn)出血管性癡呆的形態(tài)特征和阿爾茨海默病的病理變化，表明這兩種疾病可能存在累加或協(xié)同作用。

盡管血管性癡呆（VaD）的發(fā)病率很高，且對(duì)全球健康有著深遠(yuǎn)影響，但其潛在發(fā)病機(jī)制仍知之甚少。目前，尚無針對(duì)血管性癡呆（VaD）的直接治療方法，現(xiàn)有的對(duì)癥療法（例如膽堿酯酶抑制劑和美金剛）療效有限，且未能針對(duì)潛在的血管病變。這些知識(shí)空白凸顯了開展全面研究的緊迫性，以確定治療靶點(diǎn)，并在能準(zhǔn)確模擬人類血管性癡呆（VaD）多樣病因的動(dòng)物模型中驗(yàn)證其可轉(zhuǎn)化性。

2025 年 6 月 30 日 ， 加州大學(xué)洛杉磯分校S. Thomas Carmichael團(tuán)隊(duì)（博士后田敏為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Deconstructing the intercellular interactome in vascular dementia with focal ischemia for therapeutic applications 的研究論文。

血管性癡呆（VaD）是僅次于阿爾茨海默病（AD）的癡呆癥第二大病因，主要是一種白質(zhì)缺血性疾病，目前尚無直接療法，病變部位內(nèi)的細(xì)胞間相互作用決定著疾病的進(jìn)展或修復(fù)。該研究結(jié)合小鼠模型和人類數(shù)據(jù)，確定了血管性癡呆的大腦修復(fù)的關(guān)鍵信號(hào)通路——CD39-A3AR，并證明了一種處于 3 期臨床試驗(yàn)階段的治療銀屑病的 A3AR 特異性激動(dòng)劑——Piclidenoson，能夠促進(jìn)大腦組織的修復(fù)，并恢復(fù)記憶和步態(tài)功能。有望為血管性癡呆這種研究不足的主要癡呆類型帶來首個(gè)有效治療方法。

論文第一作者田敏，2008 年碩士畢業(yè)于北京大學(xué)，2018 年博士畢業(yè)于香港科技大學(xué)，此后在加州大學(xué)洛杉磯分校進(jìn)行博士后研究工作。

作為血管性認(rèn)知障礙和癡呆（VCID）中最嚴(yán)重的一種，血管性癡呆（VaD）在疾病建模和療法開發(fā)方面帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。VCID 是一個(gè)更精確、更現(xiàn)代且被廣泛接受的術(shù)語，用于描述因腦部血液供應(yīng)受損而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的一系列綜合征；VaD 則是由腦血管疾病導(dǎo)致的腦血流受損引起的，包括缺血性中風(fēng)、微梗死或慢性小血管病。

臨床上，血管性癡呆（VaD）通過磁共振成像（MRI）高信號(hào)來診斷，這些高信號(hào)是皮質(zhì)下和腦室周圍白質(zhì)（WM）中小血管疾病的替代標(biāo)志。盡管嚙齒類動(dòng)物模型在血管性癡呆（VaD）研究中發(fā)揮了重要作用，但它們往往無法完全再現(xiàn)人類疾病。因此，迫切需要能夠重現(xiàn)人類血管性癡呆（VaD）特定神經(jīng)病理特征的動(dòng)物模型，包括更集中于白質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和磁共振成像（MRI）高信號(hào)、腦回路中斷、進(jìn)行性組織損傷以及記憶和運(yùn)動(dòng)功能障礙。

血管性癡呆（VaD）研究進(jìn)展的一大障礙在于對(duì)神經(jīng)血管單元（NVU）內(nèi)細(xì)胞類型特異性反應(yīng)的不完全理解——這是多種細(xì)胞類型之間動(dòng)態(tài)相互作用的結(jié)果。這種神經(jīng)血管單元維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并通過復(fù)雜的細(xì)胞間相互作用協(xié)調(diào)對(duì)損傷的反應(yīng)，這種相互作用由配體-受體（L-R）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所介導(dǎo)。

在血管性癡呆（VaD）中，缺血性損傷始于內(nèi)皮細(xì)胞，并通過神經(jīng)血管微環(huán)境傳播，破壞細(xì)胞間通訊，導(dǎo)致組織損傷和認(rèn)知能力下降。對(duì)單個(gè)細(xì)胞群進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析對(duì)于揭示血管損傷如何引發(fā)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要。細(xì)胞類型特異性 RNA 測序（RNA-seq）和 配體-受體（L-R）對(duì)數(shù)據(jù)庫的最新進(jìn)展，使得對(duì)包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)疾病中細(xì)胞間通訊的系統(tǒng)性探索成為可能。然而，血管性癡呆（VaD）相關(guān)的細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)或“相互作用組”在很大程度上仍未被探索。

總的來說，推進(jìn)血管性癡呆（VaD）研究需要雙管齊下：一是對(duì)神經(jīng)血管單元（NVU）細(xì)胞進(jìn)行高分辨率轉(zhuǎn)錄組學(xué)剖析，以揭示疾病機(jī)制；二是開發(fā)下一代動(dòng)物模型，彌合嚙齒類動(dòng)物病理生理學(xué)與人類臨床異質(zhì)性之間的差距。

為應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種能夠模擬人類血管性癡呆（VaD）的具有局灶性缺血的血管性癡呆小鼠模型，該小鼠模型重現(xiàn)了人類血管性癡呆中最常見部位的局灶性白質(zhì)缺血性病變。與現(xiàn)有模型不同，這種方法使用野生型 C57BL/6J 小鼠，導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)元損傷以及長期運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。

通過整合細(xì)胞類型特異性小鼠血管性癡呆（VaD）轉(zhuǎn)錄組和人類 VaD 單細(xì)胞核 RNA 測序（snRNA-seq）數(shù)據(jù)，再加上一個(gè)定制的配體-受體數(shù)據(jù)庫（4053 個(gè)人類和 2032 個(gè)小鼠配體-受體對(duì)），研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)全面的 VaD 相互作用網(wǎng)絡(luò)，確定了在人類和小鼠中均發(fā)生改變的保守信號(hào)通路。

從這一 VaD 相互作用網(wǎng)絡(luò)中，研究團(tuán)隊(duì)證明，其中兩種細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)——Serpine2-Lrp1和CD39-A3AR在血管性癡呆（VaD）中受到破壞。前者負(fù)責(zé)調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和髓鞘形成；后者負(fù)責(zé)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化和組織修復(fù)。

為了驗(yàn)證CD39-A3AR是否可作為治療血管性癡呆（VaD）的潛在藥物靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)使用了正在進(jìn)行 3 期臨床試驗(yàn)中用于治療銀屑病的 A3AR 特異性激動(dòng)劑——Piclidenoson，結(jié)果顯示，當(dāng)給血管性癡呆小鼠模型使用這種藥物后，能夠促進(jìn)大腦組織的修復(fù)，并恢復(fù)了記憶和步態(tài)功能。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 一種小鼠模型重現(xiàn)了伴有局灶性缺血的人類血管性癡呆（VaD）的病理特征和病程發(fā)展；

• 通過定制的配體-受體數(shù)據(jù)庫鑒定出血管性癡呆的保守的細(xì)胞間相互作用組；

• 在血管性癡呆中，Serpine2-Lrp1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的減弱對(duì)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的分化發(fā)揮著一定作用；

• 增強(qiáng) CD39-A3AR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能有助于血管性癡呆患者組織和行為的恢復(fù)。

論文第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校博士后田敏博士表示，這項(xiàng)研究中最令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，即使治療干預(yù)延遲了，仍然有效。這一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)檠苄园V呆通常診斷較晚。通過靶向血管與大腦細(xì)胞之間的相互作用，我們是在解決損傷的根本原因，而不僅僅是掩蓋癥狀。

總的來說，這些結(jié)果揭示了血管性癡呆（VaD）中的細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并為開發(fā)治療血管性癡呆的創(chuàng)新療法奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00636-1