上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
近年來，CAR-T 細胞療法在血液類癌癥、自身免疫疾病中展現了強大的治療效果。相比傳統的體外 CAR-T（
ex vivoCAR-T ），基于 mRNA 的體內CAR-T
in vivoCAR-T）具有多種 顯著 優勢，包括生產流程更簡化、瞬時表達等。
然而，當前的的
in vivoCAR-T 依賴于使用經過抗體修飾的脂質納米顆粒（LNP）進行體內遞送，這為生產制造帶來了新的挑戰。
2 025 年 7 月 1 日，北京大學藥學院苗蕾研究員、 北京大學國際癌癥研究院/北京大學腫瘤醫院鄧覓研究員、上海環碼生物楊赟博士及邁威生物的研究人員合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Cardiolipin-mimic lipid nanoparticles without antibody modification delivered senolytic in vivo CAR-T therapy for inflamm-aging 的研究論文。
該研究開發了一種無抗體修飾的新型脂質納米顆粒（LNP），遞送circRNA形式的 CAR，在體內產生in vivoCAR-T 細胞，用于炎性衰老疾病的治療。
近年來，CAR-T 細胞療法徹底改變了包括淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤在內的此前無法治愈的血液系統惡性腫瘤的治療方式。CAR-T 細胞顯著的特異性和強大的細胞毒性引發了對其非癌癥應用探索的興趣，例如，CD19 靶向的 CAR-T 細胞療法在多種自身免疫疾病中顯示出了強大的治療效果。此外，CAR-T 細胞療法還在靶向細胞衰老方面顯示出希望，其特異性靶向機制有望解決當前的 Senolytic 類衰老細胞清除藥物的脫靶效應。
與傳統的體外 CAR-T（
ex vivoCAR-T ）細胞療法相比，基于 mRNA 的體內 CAR-T（
in vivoCAR-T ） 細胞療法在治療炎性衰老（ inflamm-aging ）疾病 方面具有若干潛在優勢——
in vivo
方法消除了對復雜且昂貴的ex vivo
細胞處理的需求；基于 mRNA 的
in vivo
CAR-T 細胞的瞬時特性避免了病毒載體方法所導致的永久性基因組改變；可能減輕傳統 CAR-T 細胞治療時常見的細胞因子釋放綜合征以及 on-target/off-tissue 不良事件。
雖然這種短暫表達對于實體癌治療可能是個缺點，但對于炎性衰老來說，這或許反而是個優點。
總體而言，基于 mRNA 的
in vivoCAR-T 細胞療法在治療炎性衰老疾病方面相較于傳統 CAR-T 細胞療法具有顯著優勢。
眾多研究已證實，可利用抗體靶向的脂質納米顆粒（tLNP）或聚合物納米顆粒將 CAR mRNA 遞送至 T 細胞。然而，人們對于批次間的重現性、抗體修飾的程度以及偶聯產率存在擔憂。抗體選擇不當也可能加劇 LNP 的清除或導致靶細胞過度活化。相比之下，非靶向 LNP 更容易生產，可能具有更高的安全性。有趣的是，某些脂質配方，例如由金剛烷胺衍生的陽離子脂質，已顯示出對 T 細胞和 B 細胞的固有趨向性，這表明有可能在無需抗體偶聯的情況下實現對免疫細胞更精準的靶向。
在這項最新研究中，研究團隊從天然心磷脂（Cardiolipin，富含于心臟細胞線粒體內膜中的一種磷脂）結構中汲取靈感，設計了一類心磷脂模擬磷酰胺（CAMP）脂質，以解決體內 T 細胞靶向遞送難題。將最佳 CAMP 脂質摻入脂質納米顆粒（LNP）中，以重塑 LNP 結構并增強體外和體內的 T 細胞靶向遞送，其中效果最好的是PL40-LNP。
實驗結果表明，含 CAMP 脂質的 LNP 對 T 細胞的偏好趨向性與它們的形狀和剛度變化有關。具體而言，CAMP 脂質增加了 LNP 的硬度和相分離，從而提高了 T 細胞對它的攝取。
為了延長體內 CAR 蛋白的表達時間，研究團隊將 CAR mRNA 改造成環狀 RNA（circRNA）形式，這種環狀形式的 mRNA 缺少核酸外切酶介導的降解所需的 3' 游離端，使其具有抗酶降解性，并表現出低細胞毒性。這種 circRNA 方法被證實能增強脾臟靶向性并延長 mRNA 的表達。
接下來，研究團隊利用 PL40-LNP 封裝了靶向uPAR的CAR mRNA，uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）在單核細胞/巨噬細胞和衰老成纖維細胞中表達，從而為治療肝纖維化和類風濕性關節炎（RA）提供了概念驗證。
人類單細胞測序證實，uPAR與類風濕關節炎的細胞衰老和炎癥相關。為了促進臨床轉化，研究團隊設計了篩選并人源化抗 uPAR 的單鏈可變片段（scFv），建立了 PL40-LNP 遞送編碼的人源化 uPAR CAR mRNA，有望將
in vivoCAR 療法用于 炎性衰老疾病的治療。
該研究的亮點：
心磷脂模擬磷酰胺（CAMP）LNP 無需抗體修飾即可轉染 T 細胞；
環狀 mRNA 延長了 mRNA 的表達；
Senolytic
in vivo
CAR-T 細胞療法治療了炎性衰老疾病（肝纖維化和類風濕性關節炎）；開發靶向人類 uPAR 的人源化單鏈抗體片段（scFv）。
總的來說，這項研究突顯了利用非抗體靶向策略在體內改造 T 細胞作為炎性衰老相關疾病的清除衰老細胞療法的潛力。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00282-4
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