阿爾茨海默病的臨床特征是認知能力下降，包括記憶力和學習能力衰退，以及行為和人格改變。阿爾茨海默病的神經病理學特征包括淀粉樣β蛋白（Aβ）斑塊和過度磷酸化tau蛋白在神經原纖維纏結（NFT）的中積聚。淀粉樣蛋白級聯假說認為，Aβ斑塊是下游NFT等一系列病理和異常的誘因。

但這個假說的一個關鍵挑戰在于，很多無癡呆癥狀的高齡老人的大腦中存在與阿爾茨海默病患者相當的Aβ沉積。這是否意味著Aβ只是衰老的“無害結果”？

近日，《美國醫學會雜志-神經病學》（

JAMA Neurology

截圖來源：JAMA Neurology

研究團隊依托于荷蘭百歲老人研究（Dutch 100-plus Study），使用了參與者生前的認知能力和死后的神經病理學數據。研究納入了406位自稱認知健康且獲代理人證實的百歲老人，最終95人捐獻大腦（中位死亡年齡103.5歲），認知能力測量距離死后腦捐獻的中位時間為10個月，以盡量減少時間偏差。

研究團隊采用兩種互為補充的方法對Aβ病理進行評估：1）以廣泛使用的Thal分期標準來評估Aβ進展（Thal分期反映Aβ的漸進性時空沉積進展，分為5個階段，AD患者通常為3期及以上）；2）定量測定12個腦區中的Aβ負荷（陽性面積百分比），包括額葉、頂葉、顳葉和枕葉新皮質、3個海馬旁回和5個海馬亞區。此外，以38例經病理確診的AD患者作為對照組（中位84歲）。

評估結果顯示：

• 少數（9人，9%）百歲老人大腦內沒有Aβ負荷；

• 超過半數（53人，56%）的百歲老人大腦內Aβ負荷較低，但其中20人的Thal分期已在3期及以上；

• 約三分之一（33人，35%）百歲老人大腦內的Aβ負荷與AD患者相當，所有高aβ負荷老人的Thal分期已在3期及以上。

在Aβ陽性（Thal分期至少為1期）的百歲老人中，大腦皮質中Aβ負荷的時空分布與阿爾茨海默病患者相似。

結合認知評估結果來看，相比Aβ負荷較高，無Aβ負荷或Aβ負荷較低的百歲老人的認知能力顯著更好。此外，在4個新皮質區域的Aβ負荷較高，會顯著影響執行功能。

有趣的是，5位“高抵抗力”的百歲老人盡管Aβ負荷較高，卻仍保持著較高的認知能力；相比Aβ負荷較高但認知能力較低的百歲老人，這5位百歲老人的tau病理顯著減少。

不過，這5位“高抵抗力”的百歲老人，他們的認知評估和死亡間隔更短（8個月 vs 受影響人群12個月）。這提示從Aβ到tau的病理過程也可能存在時間“臨界點”。同時，也可能這些特殊老人體內確實存在保護機制，了解如何抑制相關病理斑塊帶來認知損傷，將為治療帶來啟發，幫助更多人在晚年保持良好的認知功能。

總體而言，百歲老人用他們獨特的大腦告訴我們，并不應該將Aβ視為伴隨衰老而來的良性產物，Aβ及其下游的tau病理是認知健康的殺手。

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封面圖來源：123RF

參考資料

[1] Rohde SK, Luimes MC, Lorenz LMC, et al. Amyloid-Beta Pathology and Cognitive Performance in Centenarians. JAMA Neurol. Published online June 30, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1734

[2] What the Brains of Centenarians Reveal. Retrieved July 2, 2025 from https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/116318

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