上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
耳聾是人類最常見的感官障礙，先天性耳聾影響了全世界大約 2600 萬人，其中高達 60% 的病例是由基因突變引起。常染色體隱性遺傳耳聾9型（DFNB9），是由編碼耳畸蛋白（Otoferlin）的OTOF基因突變導致的感音神經性耳聾，占遺傳性耳聾的 2%-8%。耳畸蛋白能使內耳毛細胞響應聲音刺激而釋放神經遞質，激活聽覺神經元，當其功能受損時，聲音信號將無法被傳達到大腦，從而導致感音神經性耳聾。
此前，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授、東南大學附屬中大醫院柴人杰教授等已經在低齡兒童患者中證實了AAV 基因治療能夠安全且有效地恢復 DFNB9 患者的聽力，相關研究發表于《柳葉刀》、Nature Medicine、Advanced Science等期刊。但還有一些關鍵科學問題亟待解答——大齡DFNB9患者是否能夠受益于 AAV 基因療法？是否存在最佳治療年齡窗口？
2025 年 7 月 2 日 ， 東南大學附屬中大醫院柴人杰教授聯合加州大學歐文分校曾凡鋼教授，山東省第二人民醫院（山東省耳鼻喉醫院）徐磊教授，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院高下教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院孫宇教授、第四軍醫大學西京醫院查定軍教授、瑞典卡羅林斯卡大學醫 院段茂利教授，在國際頂級醫學期刊Nature Medicine上 發表了題為： AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial 的研究論文。
該研究報道了AAV基因療法在1.5-23.9歲跨年齡段的 OTOF 基因突變導致的常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）患者群體中表現出良好的長期安全性和有效性，并揭示了5-8歲可能是最佳干預窗口期，這一發現具有重要的臨床指導價值。
在這項最新研究中，研究團隊在中國的五個醫學中心對 10 名年齡在 1.5-23.9 歲之間的
常染色體隱性遺傳耳聾9型（DFNB9）患者進行了一項使用Anc80L65衣殼的 AAV-
OTOF基因治療的單臂臨床試驗。臨床試驗的主要終點指標為 5 年內的安全性和耐受性，次要終點指標評估聽覺功能。
對 10 名隨訪了 6-12 個月的患者（其中包括 1 名接受了兩次注射治療的患者）的初步研究結果表明，該 AAV-OTOF基因療法耐受性和安全性良好，共出現 162 起 1/2 級不良事件，中性粒細胞百分比降低是最常見的不良事件（在 162 例中有 16 例）。
所有 10 名患者均接受了至少 6 個月的隨訪，他們的平均純音聽閾從基線的 106 分貝改善至 52 分貝（正常談話時的音量水平）。其他次要終點指標也顯示出類似改善，包括平均點擊聲聽覺腦干反應（ABR）閾值、短純音 ABR 閾值和聽覺穩態反應（分別從 101 分貝改善至 48 分貝、91分貝改善至 57 分貝、80 分貝改善至 64 分貝）。
研究團隊進一步評估了聽力改善的時間進程及影響因素。結果顯示，該 AAV 基因治療起效迅速，僅用1 個月就實現了大部分患者（62%）整體聽力的改善。治療后 6 個月內，部分兒童患者實現了正常的聽覺功能（<20 分貝），青少年和成年患者在的平均純音聽閾分別改善了46 分貝和 36 分貝，其中兩名患者實現接近正常的言語感知能力。這些表明，雖然聽覺通路可塑性隨年齡增長遞減，但 AAV 基因治療在青少年及成年患者仍有顯著療效。在患者個體層面上，點擊聲與短純音刺激的聽覺腦干反應（ABR）閾值能可靠預測 4 個月后的行為純音平均聽閾，但穩態聽覺反應則無此預測作用。
此外，該研究還觀察到，AAV 基因治療效果與患者的年齡相關，5-8 歲兒童的治療效果最佳，這可能源于幼年聽覺系統可塑性窗口期，為后續臨床試驗的分層設計提供了依據。
總的來說，這些初步臨床試驗結果表明，AAV-
OTOF基因治療在從幼兒期到成年期的患者中是安全且耐受性良好的。這項研究不僅擴展了 DFNB9 患者的 基因治療窗口，還揭示了治療的最佳年齡范圍，可用于指導臨床干預時間和策略制定。該臨床試驗仍在進行中，以長期隨訪并確認其長期安全性和有效性。
值得一提的是，2025 年 3 月，柴人杰教授、曾凡鋼教授、徐磊教授、齊潔玉副教授在國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）發表了題為：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的學術通訊（Correspondence），系統總結了針對
OTOF基因突變導致的遺傳性耳聾的基因治療臨床進展，深入探討了其技術挑戰與未來方向，并介紹了團隊開展的臨床試驗中一名 23.9 歲患者取得了令人鼓舞的聽覺恢復效果，這是首次在成年耳聾患者中恢復聽覺，表明了即使是患有
OTOF相關耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益。
柴人杰教授、曾凡鋼教授、徐磊教授、高下教授、孫宇教授、查定軍教授、段茂利教授為Nature Medicine論文的共同通訊作者；北京理工大學齊潔玉副教授，東南大學附屬中大醫院張李燕博士后、陸玲教授、談方志副研究員、博士生陸宜成、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院程誠助理研究員為共同第一作者。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03773-w
2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
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