撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

胃腸道（GI）癌癥，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及最為常見的結(jié)直腸癌，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，這些癌癥約占所有癌癥診斷病例的 24.6%，占癌癥死亡病例的 34.2%。

在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌（CRC）在所有癌癥的發(fā)病率中排名第三，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第二，而胰腺癌盡管發(fā)病率較低，但死亡率卻是最高的。盡管存在如此沉重的負(fù)擔(dān)，但有效的篩查策略主要局限于結(jié)直腸癌、胃癌和食管癌，這導(dǎo)致許多病例在晚期才被診斷出來，此時(shí)往往已無治愈的可能。此外，近 50% 在早期階段被診斷出的患者可能會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，這導(dǎo)致了總體預(yù)后不佳。盡管外科手術(shù)干預(yù)和術(shù)后放化療降低了死亡率，但不良反應(yīng)和耐藥性仍是重大挑戰(zhàn)。免疫療法已成為一種頗具前景的治療手段，但目前其療效僅限于一小部分患者，這凸顯了在胃腸道癌癥中尋找更優(yōu)的治療靶點(diǎn)、開發(fā)新療法的迫切需求。

2025 年 7 月 1 日，邁威生物（Mabwell）桂勛博士等 在 Ce ll 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為 ： Overcoming multidrug resistance in gastrointestinal cancers with a CDH17-targeted ADC conjugated to a DNA topoisomerase inhibitor 的研究論文。

該研究表明，偶聯(lián)了 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑MF-6 的 CDH-17 靶向的 ADC 藥物——7MW4911，在小鼠模型中展現(xiàn)了多重耐藥的胃腸道腫瘤的良好的治療效果，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中展現(xiàn)了 良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證明了CDH17在胃腸道癌癥中高度表達(dá)，在結(jié)直腸癌的臨床樣本中幾乎 100% 表達(dá)，在其他胃腸道癌癥中表達(dá)率也高達(dá) 23%-88%，高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及臨床預(yù)后不良密切相關(guān)，且在正常組織中低表達(dá)，因此成為胃腸道癌癥治療干預(yù)的理想靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種抗 CDH17 的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），命名為——7MW4911，其采用了邁威生物專有的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 MF-6（Topi MF-6）有效載荷，通過可裂解 Linker 的連接，7MW4911 實(shí)現(xiàn)了 4 個(gè) MF-6 與一個(gè)抗體偶聯(lián)的均一偶聯(lián)比，旨在解決胃腸道癌癥中的多藥耐藥性。

臨床前評(píng)估顯示，7MW4911 在多種胃腸道癌癥的細(xì)胞系來源異種移植（CDX）模型和患者來源異種移植（PDX）模型中，具有強(qiáng)大的腫瘤殺傷活性和顯著的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）研究中觀察到了良好的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和安全性特征。

具體來說，7MW4911 對(duì)表達(dá) CDH17 的癌細(xì)胞表現(xiàn)出高特異性，并在體外顯示出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用。在 CDX 和 PDX 臨床前小鼠模型中，7MW4911 實(shí)現(xiàn)了 71%-99% 的腫瘤生長(zhǎng)抑制效果。值得注意的是，在多重藥耐藥模型中，7MW4911 的表現(xiàn)優(yōu)于基于 MMAE 和 DXd 的 ADC 藥物，突顯了 7MW4911 對(duì)耐藥性癌癥表型的有效性。

此外，7MW4911 在食蟹猴體內(nèi)表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，其最高非嚴(yán)重毒性劑量（HNSTD）超過 20 毫克/千克體重，這突顯了其良好的安全性。

總的來說，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同表明了 7MW4911 是一種很有前景的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）候選藥物，能夠改善胃腸道癌癥的治療效果。對(duì) 7MW4911 持續(xù)進(jìn)行的評(píng)估將為其療效和安全性提供重要見解，有望為其在胃腸道癌癥治療中的臨床應(yīng)用鋪平道路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00286-1