▎藥明康德

編者按：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑是近年來代謝性疾病治療領域的突破性藥物，在肥胖癥和2型糖尿病管理中療效顯著。隨著全球肥胖人群增多，業界持續加大研發投入以提升GLP-1類藥物療效并降低其不良反應。近日，一項研究發現，一種針對炎癥相關通路的抑制劑可增強司美格魯肽的減重效果，并改善了停藥后的體重反彈，為優化肥胖及其共病治療方案提供了新思路。藥明康德為該研究提供了賦能支持。

目前，全球肥胖人口已突破10億大關，這一公共衛生危機對個體健康產生深遠而持久的影響。如何有效幫助肥胖患者實現減重并降低相關疾病風險，已成為臨床亟待解決的重大問題。近年來，抗肥胖藥物研發領域取得突破性進展，特別是GLP-1受體激動劑的出現，為臨床實踐帶來了革命性改變。

革命性減肥療法

GLP-1是一種肽類激素，當人們進食后血糖水平開始上升，GLP-1便會刺激身體產生胰島素并減少胰高血糖素的分泌，幫助控制機體的血糖水平。自2005年起，GLP-1激動劑就被用于治療2型糖尿病。除此之外，這種激素還可以抑制胃酸分泌、減緩胃腸道蠕動、增加飽腹感、減少食欲，從而達到減肥的目的。

為了克服天然GLP-1分子半衰期短的障礙，研究人員另辟蹊徑，利用能與GLP-1受體相互作用的活性分子在體內模擬GLP-1的作用（如GLP-1受體激動劑）。這些分子的半衰期更長、化學結構更加穩定，成藥性更高。GLP-1受體激動劑已經在減肥和改善代謝健康方面展現出卓越療效。

2014年，GLP-1相關藥物開始被批準用于治療肥胖癥。為了實現讓GLP-1療法一周注射一次的目標，研究人員研發出全新的GLP-1類似物分子，即我們熟悉的司美格魯肽，它的半衰期提升至了165小時，16個月能讓使用者減重28磅（約12.7千克）。2021年，司美格魯肽被美國FDA批準，與降低熱量攝入和增加鍛煉聯用，長期控制肥胖癥或超重并攜帶至少一種體重相關癥狀成人患者的體重。此后，GLP-1類減肥藥引起了廣泛關注，這類技術也在2023年登頂《科學》雜志評選的年度科學突破。

不過，現有的GLP-1 受體激動劑仍存在短板。其中，最突出的問題是停藥后普遍出現的體重反彈和代謝指標惡化，加之部分患者對胃腸道不良反應的耐受性較差，這些臨床痛點也為未來研發指明了方向——探索能夠維持停藥后療效的新機制，以及開發更安全持久的聯合治療方案。

靶向炎癥小體的新策略

炎癥小體是機體先天性免疫系統的組成部分。炎癥小體在響應特定刺激或危險信號時組裝而成，通過激活 Caspase-1 和釋放細胞因子來觸發炎癥反應。其中一種炎癥小體亞型深度參與了2 型糖尿病、動脈粥樣硬化、痛風、非酒精性脂肪肝等多種代謝相關疾病的病理進程，還在肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和代謝綜合征的發生發展過程中發揮作用。因此，靶向調控該炎癥小體及其下游信號通路的治療策略，正成為對抗肥胖及其相關代謝并發癥的重要突破口。

在本研究中，研究人員評估了抑制這種炎癥小體的策略對GLP-1受體激動劑減重效果的協同作用。為此，研究選擇了一款強效、能夠穿透中樞神經系統的炎癥小體選擇性抑制劑，該分子正處于神經炎癥性疾病的臨床開發階段，已進行的1期臨床試驗展現出積極的數據。

在最新研究中，作者采用高脂飲食誘導肥胖（DIO）小鼠模型，系統評估了其與司美格魯肽的單藥或聯合治療效果。研究發現，這款炎癥小體抑制劑單藥治療28天可使DIO小鼠體重最大降低17.3%，效果與高劑量司美格魯肽治療相當（15.0%）。值得注意的是，這款抑制劑與高劑量司美格魯肽聯用可產生顯著的協同作用，體重降幅達24.2%。

圖片來源：123RF

進一步機制研究表明，該抑制劑的減重效應與熱量攝入減少直接相關，而兩種劑量的司美格魯肽均未顯著影響攝食量。在正常飲食小鼠中未觀察到減重效果，這一發現表明，這款抑制劑的作用機制依賴于肥胖相關的炎癥狀態。

停藥后不反彈，有效維持減重成果

此外，本研究還揭示了該抑制劑改善司美格魯肽停藥后體重反彈的顯著效果。在停止28天的聯合治療后，繼續使用這款抑制劑的小鼠體重反彈幅度較溶劑對照組減少50%，最終體重維持在基線值以下11.9%。類似地，在司美格魯肽單藥治療后轉為抑制劑治療的小鼠，體重反彈減少了70%，最終體重低于基線9.2%。值得注意的是，該抑制劑治療不僅有效抑制了脂肪堆積，還較好地保留了瘦體質量（lean mass），代謝指標也有顯著改善。

飲食干預實驗表明，當DIO小鼠轉為低炎癥性多不飽和脂肪酸（PUFA）飲食后，抑制劑單藥治療組小鼠繼續減重，而聯合治療組則實現了肥胖的完全逆轉，最終減重幅度達30.3%，內臟脂肪減少尤為明顯。這一現象提示PUFA飲食可能通過降低炎癥反應，增強了該抑制劑的抗肥胖效果。

此外，這款炎癥小體抑制劑能顯著抑制下丘腦膠質增生，并有效減輕DIO小鼠的神經炎癥。該藥物優異的中樞神經系統穿透性使其能夠有效作用于GLP-1類似物難以到達的腦區，從而發揮獨特的抗神經炎癥作用。

綜上所述，本研究表明，這種炎癥小體介導的神經炎癥是肥胖治療的重要靶點。這款炎癥小體抑制劑不僅作為單藥療法表現出良好的減重效果，更能增強司美格魯肽的療效，并在停藥后有效維持減重成果。這些發現為開發新型抗肥胖療法提供了重要依據。

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