全球約35%抑郁癥患者對(duì)至少兩種抗抑郁藥反應(yīng)不佳，屬于難治性抑郁癥。這部分患者的治療選擇有限且強(qiáng)化治療往往伴隨耐受性挑戰(zhàn)，患者難以堅(jiān)持用藥。更令人憂心的是，這部分患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)比一般抑郁癥人群高出7倍。

日前，權(quán)威精神病學(xué)期刊

JAMA Psychiatry

截圖來源：JAMA Psychiatry

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)在美國51個(gè)門診中心開展。研究篩選了難治性抑郁癥成年患者（無精神病性特征），且在當(dāng)前的抑郁發(fā)作期間，對(duì)兩種或以上足量足療程的口服抗抑郁藥治療反應(yīng)不足（MADRS量表評(píng)分改善≤25%）。

MADRS量表總分范圍為0~60分；分?jǐn)?shù)越高表示抑郁病情越嚴(yán)重。

在經(jīng)歷至少2周藥物洗脫期后，共378患者進(jìn)入雙盲治療期，以1:1:2的比例被隨機(jī)分組接受艾司氯胺酮鼻噴霧劑（56 mg或84 mg）或匹配的安慰劑噴霧，每周自行給藥兩次，持續(xù)4周。完成雙盲治療期并選擇進(jìn)入開放標(biāo)簽期的參與者，均接受56 mg艾司氯胺酮鼻噴霧劑治療。后續(xù)劑量可根據(jù)療效和耐受性進(jìn)行調(diào)整。

根據(jù)MADRS量表評(píng)估，艾司氯胺酮治療后抑郁癥狀在首次服藥后約24小時(shí)開始快速改善。56 mg組和84mg組患者的MADRS評(píng)分相較于基線分別平均降低13.9分和13.0分，相比安慰劑組，平均降幅分別多3.8分和3.4分，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在為期4周的雙盲治療期內(nèi)，艾司氯胺酮組患者的抑郁癥狀得到持續(xù)改善。在第28天時(shí)，56mg組和84mg組患者的MADRS評(píng)分分別降低12.7分和13.9分，相比安慰劑組，平均降幅分別顯著多5.1分和6.8分。

▲各組患者的MADRS評(píng)分（圖片來源：參考資料[1]）

在所有進(jìn)行評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)，艾司氯胺酮組在對(duì)治療的反應(yīng)率（MADRS總分下降≥50%）和緩解率（MADRS評(píng)分≤10）方面均顯著優(yōu)于安慰劑組。特別值得一提的是，在治療第28天，兩個(gè)劑量組的反應(yīng)率（56 mg組30.5%、84 mg組29.2%）都是安慰劑組（15.1%）的約2倍，緩解率（56 mg組14.6%、84 mg組21.3%）則是安慰劑組（6.5%）的2~3倍多。

患者自我報(bào)告的抑郁癥狀（通過PHQ-9量表評(píng)估）也一致顯示出艾司氯胺酮帶來了更顯著的改善。

在后續(xù)的開放標(biāo)簽階段，艾司氯胺酮治療帶來的反應(yīng)率和緩解率持續(xù)提高。

在安全性方面，大多數(shù)不良事件發(fā)生在給藥當(dāng)天且為短暫性反應(yīng)，可以在給藥后2小時(shí)的臨床觀察期內(nèi)緩解。艾司氯胺酮組的最常見（發(fā)生率>10%）不良反應(yīng)包括惡心（24.8% vs 安慰劑組8.4%）、解離感（24.3% vs 2.8%）、頭暈（約21.7% vs 7.2%）和頭痛（約19.0% vs 8.8%）。不同劑量的艾司氯胺酮組之間發(fā)生率相似。研究中未發(fā)生死亡病例或被認(rèn)為與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

艾司氯胺酮56 mg組、84 mg組和安慰劑組各有1人（1.0%）、5人（4.1%）和3人（1.2%）因不良事件提前停用研究藥物。鑒于難治性抑郁癥患者對(duì)口服抗抑郁藥的耐受性、依從性較差，停藥率低的結(jié)果值得關(guān)注。

在雙盲研究階段，艾司氯胺酮治療組（56mg組6.7%，84mg組6.6%）的自殺意念發(fā)生率與既往研究相當(dāng)，且數(shù)值上低于安慰劑組（9.6%）。

這項(xiàng)研究支持艾司氯胺酮單藥作為成人難治性抑郁癥的有效選擇，尤其是對(duì)于口服藥物無效或不耐受的患者。今年初，Spravato（esketamine）鼻噴霧劑單藥已獲得美國FDA批準(zhǔn)用以治療難治性抑郁癥成人患者。期待這款療法獲得更多積極進(jìn)展，幫助抑郁癥患者走出陰霾。

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封面圖來源：123RF

參考資料

[1] Janik A, Qiu X, Lane R, et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online July 02, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317

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