編輯丨王多魚

排版丨水成文

近日，華盛頓大學蛋白質設計研究所博士后楊為全職加入深圳醫學科學院，成立 蛋白質藥物設計課題組。

楊為， 2019 年于 清華大學獲得生物學博士學位，導師為 國內著名計算機輔助藥物設計專家、蛋白質從頭設計領軍人物來魯華教授。2019-2025 年在 華盛頓大學蛋白質設計研究所從事博士后研究工作，合作導師為蛋白質從頭設計先驅、2024 年諾貝爾化學獎得主David Baker教授。楊為博士專注于開發全新蛋白質-蛋白質相互作用計算設計方法，及其在免疫調控和腫瘤免疫治療領域的應用。

楊為博士

蛋白質藥物設計課題組將密切結合最新蛋白質計算設計方法發展前沿，利用平臺和技術優勢，形成算法開發-高通量驗證-迭代優化的閉環聚焦于：

1）開發全新藥用蛋白質設計方法及驗證平臺，為全新蛋白質藥物開發提供技術支撐；

2）基于開發的算法設計高選擇性生物大分子，用于癌癥免疫治療，提高靶向性，降低系統毒性。

2025 年 2 月 26 日，楊為博士作為第一作者，在Nature Communications期刊發表了題為：Design of high-affinity binders to immune modulating receptors for cancer immunotherapy 的研究論文。我們通過這篇論文了解下楊為博士的研究方向。

免疫細胞和腫瘤細胞上表達的受體對于維持體內平衡至關重要，它們通過上調或下調免疫反應來發揮作用。在過去的幾十年里，癌癥免疫療法通過延長癌癥患者的生存期徹底改變了腫瘤學領域。

諸如 CTLA-4、PD-1、LAG3 和 PD-L1 等抑制性受體以及諸如 IL2-R、IL10-R 和 TGFbRII 等細胞因子受體，它們分別調節免疫反應和控制免疫細胞的增殖與分化，已成為癌癥免疫治療的重要治療靶點。

計算蛋白質設計的發展使得我們能夠創造出靶向人類細胞表面受體的從頭（de novo）蛋白質結合劑，這些結合劑具有高度的模塊化、親和力和穩定性。鑒于免疫調控網絡的復雜性，以及聯合療法中靶向多個受體的興趣日益濃厚，靶向免疫治療靶點的高親和力且性能良好的蛋白質結合劑可能會非常有用。這些受體中的許多都含有免疫球蛋白（Ig）折疊結構域，其表面凸起，因此，難以設計結合劑來靶向結合這些結構域。

研究團隊推斷，一組形狀經過專門設計以與多種含凸面免疫球蛋白折疊結構的靶點相互作用的 5 螺旋凹面支架（5HCS），能夠為設計靶向免疫治療靶點的高穩定性和高親和力結合劑提供起點。研究團隊著手開發此類支架，并利用它們來設計靶向三種關鍵癌癥免疫治療相關受體（TGFbRII、CTLA-4和PD-L1）的高親和力結合劑。

靶向免疫球蛋白樣靶點凸界面的5HCS支架的設計

在這項新研究中，研究團隊描述了螺旋凹面支架的開發，這種支架是為通常參與免疫受體相互作用的凸面靶位點量身定制的。他們利用這些支架設計出能與 TGFβRII、CTLA-4 和 PD-L1 結合的蛋白質，經過實驗優化后，實現了低納摩爾至皮摩爾級的高親和力以及強大的生物學活性。進一步晶體結構分析顯示，設計的 TGFβRII 和 CTLA-4 的結合劑蛋白與其各自受體結合的蛋白復合物的共晶結構與設計模型高度吻合。這些設計對于下游的治療應用應具有相當大的實用性。

靶向結合 TGFβRII 的凹面 5HCS 結合劑

靶向結合 CTLA4 的 5HCS 結合劑

靶向結合 PD-L1 的 5HCS 結合劑

主要論文：

1. Yang, W., Sun, X., Zhang, C. & Lai, L. Discovery of novel helix binding sites at protein-protein interfaces. Comput. Struct. Biotechnol. J. 17, 1396–1403 (2019).

2. Yang, W. et al. Computational design and optimization of novel d-peptide TNFα inhibitors. FEBS Lett. 593, 1292–1302.

3. Yang, W. et al. Design of high-affinity binders to immune modulating receptors for cancer immunotherapy. Nat. Commun. 16, 2001 (2025).

4. Cao, L. et al. Design of protein-binding proteins from the target structure alone. Nature 605, 551–560 (2022).

5. Wang, J. et al. Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science 377, 387–394 (2022).