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從基礎(chǔ)機制到臨床轉(zhuǎn)化，陳燕銘教授團隊研究成果貫穿“分子-細胞-器官-臨床”全鏈條。

整理：吳櫻

審核專家：陳燕銘教授

6月20-23日，第85屆美國糖尿病協(xié)會（ADA 2025）在美國伊利諾伊州芝加哥舉行。作為國內(nèi)內(nèi)分泌領(lǐng)域的重要力量，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院陳燕銘教授團隊攜五項原創(chuàng)性研究成果亮相ADA年會，圍繞糖尿病、心血管、腎臟、代謝及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生機制與防治策略展開系統(tǒng)性探索，為臨床精準干預(yù)提供了全新思路。本文將對該5項研究進行整理，一睹中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院帶來的前沿研究成果。

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變增加2型糖尿病合并無癥狀性心肌梗死患者的心力衰竭風(fēng)險

作者：羅沁雯，傅藝滿，吳琳，秦寶鼎，汪秀娟，陳燕銘，朱延華

研究背景與目的：無癥狀性心肌梗死（SMI）是糖尿病患者中嚴重的心血管疾病。團隊先前的研究證實，合并心臟自主神經(jīng)病變（CAN）是2型糖尿病（T2DM）患者發(fā)生SMI風(fēng)險的獨立預(yù)測因子。然而，CAN是否會增加合并SMI的T2DM患者心力衰竭（HF）風(fēng)險尚未明確。因此，本研究旨在評估CAN對合并SMI的T2DM患者HF預(yù)后的影響。

研究方法：這是一項基于醫(yī)院的觀察性研究。納入1015例通過動態(tài)心電圖監(jiān)測篩查CAN的T2DM患者，通過心電圖檢測Q波型SMI，采用多層螺旋計算機斷層掃描（MSCT）冠狀動脈造影評估冠狀動脈狹窄情況。對接受MSCT檢查的患者進行長達180天的隨訪，評估因HF事件住院的發(fā)生率。

研究結(jié)果：共篩查14070例患者，最終納入1015例T2DM患者，其中133例接受MSCT檢查。在這133例T2DM患者中，合并CAN者較無CAN者發(fā)生阻塞性冠狀動脈疾病（CAD）的風(fēng)險更高（66.7% vs. 33.3%，P<0.001），且更易出現(xiàn)多支血管狹窄（P=0.007），受累血管的狹窄程度也更嚴重。隨訪180天時，共有27例（20.3%）T2DM患者發(fā)生HF。多變量Cox比例風(fēng)險模型顯示，合并SMI的T2DM患者發(fā)生HF的風(fēng)險顯著升高（HR=6.26，95%CI 2.53-15.51，P<0.001）。

研究結(jié)論：在無癥狀T2DM患者中，SMI的發(fā)生與CAN獨立相關(guān)，且CAN會增加合并SMI的T2DM患者的HF風(fēng)險。因此，臨床上應(yīng)關(guān)注無癥狀T2DM患者發(fā)生SMI的可能性，并加強心功能隨訪，尤其是當患者合并糖尿病CAN時，需強化監(jiān)測。

LAMA4-ITGA9/ITGB1信號通路介導(dǎo)脂肪細胞-巨噬細胞在肥胖相關(guān)代謝功能障礙中的協(xié)同演化

作者：曾蕊，程楊蕾，李莎莎，陳燕銘

研究背景與目的：本研究探討了人類內(nèi)臟脂肪組織中脂肪細胞狀態(tài)的動態(tài)轉(zhuǎn)變，重點關(guān)注進化衰老脂肪細胞（hEOS）及其與巨噬細胞在肥胖相關(guān)代謝功能障礙中的相互作用。強調(diào)了LAMA4-ITGA9/ITGB1信號通路在脂肪細胞-巨噬細胞相互作用及其代謝影響中的作用。

研究方法：研究分析了來自115,849個細胞核和489個個體的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、snRNA-seq和bulk RNA-seq數(shù)據(jù)。利用RNA速率和擬時序分析推斷脂肪細胞的轉(zhuǎn)變過程，同時使用CellChat和Monocle2探索細胞間通訊和分化。通過GSVA、功能富集分析、反卷積分析和GWAS整合來鑒定關(guān)鍵通路和臨床相關(guān)性。

研究結(jié)果：具有EOS特征（ATP2B4，LAMA4，DENND1B，TET1，ESRRG）的hEOS脂肪細胞在脂質(zhì)代謝和缺氧通路中富集。升高的HIF1A活性提示其在誘導(dǎo)hEOS中的作用。CellChat預(yù)測hEOS與Mac3巨噬細胞之間存在由LAMA4-ITGB1/ITGA9介導(dǎo)的通訊，該結(jié)果通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)及多重免疫熒光得到驗證。

LAMA4表達升高與更高的BMI、巨噬細胞活化、細胞外基質(zhì)（ECM）重塑及促炎信號傳導(dǎo)相關(guān)。棕櫚酸（PA）處理骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）可增加ITGB1 mRNA，提示脂質(zhì)富集環(huán)境增強Mac3活化。更高的LAMA4水平和Mac3浸潤與胰島素抵抗和代謝功能障礙相關(guān)。

研究結(jié)論：LAMA4介導(dǎo)脂肪細胞-巨噬細胞相互作用，在肥胖中驅(qū)動巨噬細胞募集、炎癥和纖維化。LAMA4-ITGB1/ITGA9軸將脂肪細胞轉(zhuǎn)變與代謝失調(diào)聯(lián)系起來，為肥胖相關(guān)疾病提供了潛在治療靶點，并突顯了LAMA4和ITGB1的臨床相關(guān)性。

LRP5通過促進脂肪酸氧化減少糖尿病腎病腎臟近端小管脂質(zhì)沉積

作者：何學(xué)敏，張蕊，曾蕊，李和俊，李莎莎，陳燕銘

研究背景與目的：脂肪酸氧化（FAO）是腎臟近端小管的主要能量來源，但其在糖尿病腎病（DKD）中受損。本研究探討LRP5在DKD中的作用。

研究方法：應(yīng)用單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析和免疫染色技術(shù)分析LRP5在DKD中的作用。構(gòu)建Lrp5基因敲除小鼠并給予高脂飲食（HFD），檢測其腎功能和相關(guān)變化。

研究結(jié)果：單細胞RNA測序顯示，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP5）是DKD患者腎小管損傷的關(guān)鍵相關(guān)因子，免疫染色進一步證實LRP5在糖尿病腎臟損傷的腎小管中富集表達。在Lrp5-/-高脂飲食（HFD）小鼠腎臟中，腎小管功能顯著受損，伴隨嚴重的腎小管間質(zhì)纖維化和腎小管損傷。

Bulk RNA測序顯示，與野生型（WT）-HFD對照組相比，Lrp5-/-HFD腎臟中脂質(zhì)沉積和合成增加，但FAO減少。進一步分析表明，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號是LRP5的下游級聯(lián)反應(yīng)。近端腎小管上皮細胞的過表達和敲低實驗顯示，LRP5在脂毒性條件下對維持上皮表型至關(guān)重要。代謝組學(xué)結(jié)果顯示，LRP5恢復(fù)至DKD腎臟可顯著下調(diào)脂質(zhì)代謝物水平，同時增加FAO能力并改善腎小管間質(zhì)纖維化。

研究結(jié)論：本研究揭示LRP5是促進FAO以保護腎小管功能的新因子，為DKD的治療提供了有前景的治療靶點。

超重/肥胖2型糖尿病患者糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證

作者：張瑤，李恒，胡細玲，徐芬，蔡夢茵，陳燕銘

研究背景與目的：構(gòu)建并驗證適用于中國廣東省超重/肥胖2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病腎病（DKD）的風(fēng)險預(yù)測模型。

研究方法：納入2021年1月至2023年12月在中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科就診的1453例超重/肥胖T2DM患者，將數(shù)據(jù)隨機分為70%的訓(xùn)練集和30%的驗證集，其中包括非DKD組（n=1214）和DKD組（n=239）。

采用多變量邏輯回歸構(gòu)建預(yù)測列線圖，納入最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）模型篩選的變量。通過C指數(shù)、校準曲線和決策曲線分析評估模型在內(nèi)部和外部驗證中的性能，確保其判別力、校準度和臨床實用性。

研究結(jié)果：DKD患病率為16.4%，風(fēng)險預(yù)測模型包含5個預(yù)測因子：糖尿病病程、收縮壓（SBP）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）和胱抑素C（CysC）。ALB是超重/肥胖T2DM患者DKD的保護因子[OR=0.900，(95%CI：0.861~0.940)，P<0.001]。模型判別能力高，曲線下面積（AUC）為0.783（95%CI：0.743~0.822，P<0.001），與實際DKD發(fā)生率校準良好，內(nèi)部驗證C指數(shù)為0.783，外部驗證為0.763。決策曲線分析表明該新列線圖具有臨床實用性。

研究結(jié)論：ALB可能是超重/肥胖T2DM患者DKD的保護因子。該風(fēng)險預(yù)測模型可有效預(yù)測超重/肥胖T2DM患者的DKD風(fēng)險，有助于早期干預(yù)。

靶向內(nèi)皮的STING抑制劑滴眼液可減少缺血性視網(wǎng)膜病變中的視網(wǎng)膜新生血管形成

作者：文思穎，何學(xué)敏，王家忱，肖澤聰，陳燕銘

研究背景與目的：視網(wǎng)膜新生血管形成是增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變等缺血性視網(wǎng)膜病變的主要病理特征，最終導(dǎo)致視力下降甚至失明。目前的治療方法如激光光凝術(shù)和玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物具有侵入性且效果有限。因此，迫切需要探索便捷、非侵入性的療法，特別是滴眼液，以改善治療效果。

干擾素基因刺激因子（STING）的異常激活與視網(wǎng)膜血管疾病密切相關(guān)，并且在患有視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞（ECs）中高度富集。我們的研究旨在探討內(nèi)皮細胞Sting在缺血性視網(wǎng)膜病變中的潛在作用，并開發(fā)裝載STING抑制劑、靶向內(nèi)皮細胞的滴眼液以減輕視網(wǎng)膜新生血管形成。

研究方法：構(gòu)建內(nèi)皮細胞特異性Sting敲除小鼠，并進行氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變（OIR）處理。此外，將iRGD和TAT修飾的負載C-176的納米顆粒（I/T-C-NP）滴入OIR小鼠眼中。通過熒光素眼底血管造影和視網(wǎng)膜免疫熒光染色檢測血管迂曲和新生血管形成情況。

研究結(jié)果：在OIR小鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮中檢測到STING的激活，敲除內(nèi)皮細胞Sting可減輕血管迂曲和新生血管面積。I/T-C-NP能靶向血管內(nèi)皮，抑制STING通路，并減輕視網(wǎng)膜新生血管形成。

研究結(jié)論：抑制內(nèi)皮Sting可減少視網(wǎng)膜新生血管形成。

小結(jié)

陳燕銘教授團隊在第85屆ADA年會上披露的五項研究，以“機制創(chuàng)新-臨床轉(zhuǎn)化”為雙輪驅(qū)動，構(gòu)建了糖尿病多器官并發(fā)癥防治的全鏈條研究體系。這一系列成果從分子病理機制解析到臨床預(yù)測模型構(gòu)建，再到創(chuàng)新療法開發(fā)，形成了具有中國特色的糖尿病并發(fā)癥防治研究范式，不僅為國際代謝領(lǐng)域提供了“中國證據(jù)”，更通過多維度證據(jù)鏈推動了“早期篩查-精準干預(yù)”診療模式的革新。

專家簡介

陳燕銘教授

二級教授/主任醫(yī)師

博士生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院副院長內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人

• 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院院長

• 中山大學(xué)糖尿病研究所所長/廣東省糖尿病防治重點實驗室主任

• 學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主委、青委會主委

• 廣東省行業(yè)協(xié)會副會長、內(nèi)分泌科管理分會主任委員

• 廣東省女醫(yī)師協(xié)會副會長、糖尿病專家委員會主委

• 研究領(lǐng)域：糖尿病及其血管并發(fā)癥、肥胖癥的臨床與機制研究、干細胞治療糖尿病；主持國家科技部重點研發(fā)計劃、國自然及省市重點項目15項；主編《實用肥胖癥治療學(xué)- “3+N”多學(xué)科精準診療》等專著3部。

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責任編輯丨小林

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