▎藥明康德

編者按：2025年上半年剛剛結束，我們欣喜地看到，杜氏肌營養不良癥（DMD）新藥研發領域迎來一系列令人矚目的新突破，涉及小分子、寡核苷酸、基因療法、細胞療法等。其中，寡核苷酸療法作為治療DMD的重要模式，相關偶聯技術的發展成為推動下一代療法的關鍵驅動因素。為滿足行業持續增長的研發需求，藥明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平臺為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發現到商業化生產的一體化CRDMO服務，更好地賦能全球合作伙伴，加速創新轉化，造福全球病患。

DMD是一種致命的罕見肌肉萎縮疾病，其致病機制在于編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發生變異，導致進行性肌肉萎縮和功能喪失。流行病學數據顯示，全球每年新增確診DMD患兒約2萬名。若不有效干預，患者通常在10-12歲左右開始依賴輪椅，預期壽命很少超過40歲。

令人欣慰的是，近年來科學界在DMD治療領域持續取得新突破。自2016年起，美國FDA已批準8款DMD治療藥物，包括小分子、類固醇藥物、基因療法以及寡核苷酸療法。由于各類療法的治療局限性，臨床上仍然存在未被滿足的需求，需開發新一代療法。其中，寡核苷酸療法和基因療法是針對DMD疾病的根本原因，通過提高抗肌萎縮蛋白的表達發揮治療作用，成為研發探索的主要方向。根據公開資料統計，當下全球范圍內還有超過40個DMD臨床在研項目，其中大約一半為基因療法和寡核苷酸療法。

寡核苷酸療法崛起，偶聯技術引領DMD治療新突破

憑借靶向性強、設計靈活和研發周期短等優勢，寡核苷酸療法已成為DMD治療研發的重要方向。近十年來，FDA批準的8款DMD藥物中，有4款為基于嗎啉代反義寡核苷酸（PMO）技術的寡核苷酸療法。

然而，由于組織滲透性不足和肌肉細胞吸收效率有限，傳統PMO療法仍存在臨床局限性。為突破這一瓶頸，行業正積極開發新一代偶聯技術，通過將寡核苷酸與細胞穿透肽（CPP）或抗體片段結合，形成多肽-PMO偶聯物（PPMO），以及抗體偶聯寡核苷酸（AOC）等創新療法。2025年上半年，多項突破性進展彰顯了偶聯技術的巨大潛力：

2月，Entrada Therapeutics宣布其PPMO療法在英國獲準開展1/2期臨床試驗，以評估其在攜帶可通過外顯子44跳躍治療的

DMD

3月，在2025年肌肉萎縮癥協會臨床與科學會議中，Avidity Biosciences公布其抗體-寡核苷酸偶聯藥物在1/2期試驗中展現出“史無前例”的抗肌萎縮蛋白表達能力。基于此，該公司將采用5 mg/kg（每6周一次給藥）的方案開展后續臨床研究，且計劃于2025年底前提交上市申請。該在研藥物由靶向TfR1的單抗和促進編碼抗肌萎縮蛋白的mRNA前體產生外顯子44跳躍的寡核苷酸偶聯而成。同樣在這次會上，Dyne Therapeutics也公布其在研抗體片段-寡核苷酸偶聯療法在1/2期DELIVER試驗中展現出“史無前例”的持久功能提升和生物標志物改善。該公司計劃于2026年初向FDA遞交上市申請。

同樣在3月，Wave Life Sciences宣布其在研寡核苷酸療法，在治療DMD的2期臨床試驗中獲得積極數據，達到所有預設目標。該公司計劃2026年遞交新藥申請。WVE-N531是一種外顯子跳躍寡核苷酸療法，擬用于適合進行外顯子53跳躍治療的DMD患者。約8~10%的DMD患兒的基因突變可通過53號外顯子跳躍療法進行治療。

這些進展充分證明，在DMD治療領域，寡核苷酸類療法正在快速發展，其中偶聯技術成為推動療法快速發展的關鍵驅動力。

盡管PMO、PPMO相關寡核苷酸療法對于患者而言意義非凡，但其復雜的化學合成過程為開發帶來了重大挑戰。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德憑借其在化學業務上20年的豐富經驗，為開發這類新一代療法奠定了堅實基礎。作為全球賦能寡核苷酸藥物研發的一體化、端到端的CRDMO平臺，藥明康德化學業務平臺的WuXi TIDES團隊目前具備PMO單體、PMO、多肽、PPMO偶聯及制劑開發的綜合能力。公開信息顯示，WuXi TIDES在多肽和寡核苷酸等新分子的開發和生產方面持續精進平臺能力，通過不斷優化工藝、內部整合流程提供一體化服務，在3年內將PMO類藥物活性成分（API）成本降低60%。

在寡核苷酸的偶聯，WuXi TIDES全面的平臺能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯，為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一體化解決方案。以2024年藥明康德投資者開放日上展示的賦能案例為例：針對將多肽與磷二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）偶聯，生產技術極為復雜的PPMO療法，WuXi TIDES團隊寡核苷酸、多肽、制劑、分析等6個團隊平行推進、無縫銜接，僅用11個月將其推進至IND申報階段。這也得益于藥明康德在CMC一體化解決方案方面的專長。

基因療法治療DMD取得多項重要進展

基因療法作為DMD治療研發的重要方向，2024年上半年也取得了一系列新進展。

例如，REGENXBIO公司研發的DMD基因療法RGX-202在6月公布了1/2期臨床試驗的積極中期數據。結果顯示，劑量水平2組受試者在治療后展現出持續功能改善；生物標志物數據顯示，其在不同年齡段患者中均實現了穩定強效的微抗肌萎縮蛋白表達和轉導水平（其中一位2歲患者的蛋白表達水平達對照組的118.6%）。安全性方面也繼續保持良好耐受性。

Genethon公司的在研DMD基因療法GNT0004在5月公布的2年隨訪數據顯示，GNT0004具良好的耐受性；患者運動功能持續改善或穩定；肌肉損傷關鍵標志物——肌酸激酶（CPK）水平顯著持續下降。

Solid Biosciences公司的在研DMD基因療法在2月公布的1/2期試驗初步積極顯示：前三名參與者90天活檢數據顯示，患者平均微抗肌萎縮蛋白表達量達110%；多個反映肌肉健康的生物標志物均有所改善。該公司計劃2025年中期與FDA探討加速批準事宜。

小分子、細胞療法：DMD治療領域的多樣化突破

除寡核苷酸和基因療法外，DMD治療研發在小分子藥物和細胞療法等領域也取得了重要進展。2025年上半年，多項研究展現出令人鼓舞的成果。

Italfarmaco公司的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑（givinostat）于6月獲歐盟委員會有條件批準，用于6歲及以上可行走的DMD患者（不限突變類型），需與糖皮質激素聯用。該批準基于一項3期臨床試驗數據，結果顯示其在主要終點和關鍵次要終點均表現出具有臨床意義的改善。

Satellos Bioscience公司在5月公布了口服小分子SAT-3247的1b期臨床試驗積極數據，顯示該藥物在成年DMD男性患者中具有良好的安全性和耐受性。SAT-3247旨在促進骨骼肌再生，適用于DMD及其他退行性或損傷性肌病。基于當前結果，該藥物將進入2期安慰劑對照試驗，以進一步評估療效和安全性。

Cumberland Pharmaceuticals公司的在2月公布的2期試驗頂線結果顯示，該口服小分子可有效改善DMD相關心臟疾病。心臟并發癥是DMD患者的主要死因，此次試驗的成功標志著該領域的重要突破。

此外，細胞療法領域也有積極進展。Capricor Therapeutics公司的細胞療法（CAP-1002）于3月獲得FDA受理上市申請并授予優先審評資格，用于治療DMD相關心肌病。若獲批，它有望成為首個獲FDA批準治療DMD心肌病的細胞療法，為這一致命并發癥提供新的治療選擇。

隨著科學技術的不斷進步，以及對DMD疾病機制的深入理解，更多創新療法將在DMD治療中發揮作用。藥明康德也將持續強化在寡核苷酸等新分子領域的平臺能力，助力全球合作伙伴加速創新療法的開發，共同推動DMD治療領域的突破性進展。

參考資料：

[1]寡核苷酸藥物遞送再進化：這些前沿技術正改變游戲規則 | 同行致遠 . Retrieved June 26, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/e4WGMNXtaoX8AnmAfWh0Ow

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