▎藥明康德

編者按：數據顯示，每90分鐘就會有人被確診為“漸凍癥”。患病者會逐漸失去說話、進食、甚至呼吸能力，最終被疾病無情吞噬，患者平均生存時間為2至5年。所幸，科學界不懈努力，持續向這一頑疾發起挑戰，多款藥物面世為患者帶來了生活的改善，且當下近百款ALS管線也進入臨床階段，為迫切需要創新療法的患者帶來新的希望。作為全球醫藥及生命科學行業創新的賦能者，藥明康德多年來也一直在支持包括漸凍癥在內的神經系統疾病新藥開發，以一體化、端到端的CRDMO服務平臺，助力全球合作伙伴加速新藥造福病患。

“漸凍癥”是肌萎縮側索硬化癥（ALS）的俗稱，這是一種罕見的進行性神經退行性疾病，主要影響運動神經元，患病者會面臨肌肉逐漸萎縮和無力，以至癱瘓，似乎身體被逐漸凍住一般，從無法行走到無法說話、吞咽、呼吸，最終導致呼吸衰竭。

ALS協會數據顯示，每90分鐘就有一人被診斷出患有這種疾病。ALS患者的平均生存時間為2至5年，也有一些患者生存期可能更長。來自

Mayo Clinic

SOD1

“漸凍癥”已被發現200多年，但治療方法突破尚且有限。近30年來，一些治療藥物逐步面世，例如利魯唑（riluzole）、依達拉奉（edaravone）、Relyvrio(苯丁酸鈉和?；撬岫伎诜潭▌┝颗浞剑┖屯蟹蛏╰ofersen）等，以延緩患者的病程進展并以及改善癥狀。尤其托夫生獲批用于治療具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突變的患者，成為FDA批準的首款治療遺傳性ALS的反義寡核苷酸（ASO）療法，也是首款基于生物標志物加速批準的ALS療法。但由于疾病機制本身的復雜性等挑戰，現有療法依然無法完全阻止或逆轉患者的神經退行性病變，臨床上依然存在巨大未被滿足的治療需求。

通過公開資料梳理，當下有近百款新藥正處于積極的臨床研究，探索治療漸凍癥的潛力。這些藥物中，小分子占比過半，還包括寡核苷酸和多肽藥物、細胞和基因治療藥物、抗體藥物等。整體來看，隨著對ALS疾病前沿研究的突破，新靶點和新機制藥物正在不斷涌現。

圖片來源：123RF

新分子治療ALS潛力凸顯，寡核苷酸療法率先突破

在“漸凍癥”新藥領域，寡核苷酸藥物的進展頗引人矚目。渤健和Ionis Pharmaceuticals聯合開發的托夫生于2023年獲FDA批準上市，代表了這一疾病治療領域的重要進展。托夫生注射液作為一種ASO藥物，可通過減少SOD1蛋白合成，減少毒性SOD1蛋白的蓄積，從而減輕運動神經元的損傷，減緩疾病進展。這一獲批是寡核苷酸藥物用于治療“漸凍癥”的率先突破，更為

SOD1

Ionis Pharmaceuticals研發的另一款ASO療法ulefnersen（又名jacifusen）也進入了3期臨床研究階段，該產品正在被開發用于治療由融合肉瘤（

FUS

在核酸藥物領域，還有多款在研ALS療法處于早期臨床階段，涵蓋多個靶點。比如：

• uniQure在研的AMT-162，其可表達一種可降低突變SOD1蛋白的miRNA，有望減緩甚至阻止SOD1-ALS的進展；

• 中美瑞康在研的siRNA療法RAG-17，旨在靶向并沉默

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  基因的mRNA；

• QurAlis在研的靶向STMN2的ASO療法QRL-201，STMN2為一參與神經修復和軸突穩定的蛋白質。研究表明，STMN2缺失導致軸突退化和肌肉內神經支配的喪失，是導致ALS患者癱瘓的主要功能缺陷；

• Amylyx在研的ASO療法AMX0114靶向calpain-2，calpain-2是ALS軸突變性途徑的關鍵因素，軸突影響神經元傳遞。該產品今年6月獲FDA授予治療ALS的快速通道資格。

此外，今年4月另一則ALS新藥進展也頗引人注意：Immunity Pharma的IPL344治療ALS患者的2a期試驗顯示，與歷史數據相比，IPL344治療組患者的ALS功能評分量表修訂版（ALSFRS-R）進展速度顯著減緩58%至64%；接受治療至少兩個月的患者NfL水平降低27%；IPL344組未經調整的中位生存期為43.4個月，而歷史對照組為19.1個月。IPL344是一種生物活性肽，能直接激活ALS患者體內受損的Akt通路，可針對ALS關鍵病理機制發揮作用。

實際上，以寡核苷酸、肽類為代表的新分子不僅在“漸凍癥”領域取得突破，也是更廣泛的罕見疾病新藥研發的重要方向。這類藥物的研發和生產技術門檻高，創新突破還面臨不少挑戰。而且，由于ALS等罕見疾病患者數量有限，新藥研發成本更高、周期更長，也一直是行業重大挑戰。這些，都需要創新生態圈的共同應對。

作為創新的賦能者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發平臺，通過技術創新、高效協同和全鏈條服務，為全球合作伙伴提供從藥物發現、開發、到商業化生產的全方位支持，助力提高新藥研發效率，降低成本，并加速造福病患。例如在多肽、寡核苷酸領域，藥明康德旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES平臺，正在賦能全球合作伙伴為各類罕見病藥物開發提供重要支持。

研發管線豐富，小分子占半壁江山

小分子藥物也是ALS新藥研發的主要突破方向。在目前的ALS研發管線中，小分子數量過半，且有近十款小分子新藥已經進入ALS研究的3期或2/3期臨床階段。進展較快的產品包含：

• NEUVIVO公司在研的小分子藥物NP001（sodium chlorite infusion），已經于2024年12月向FDA遞交上市申請，用于治療ALS。NP001是一種小分子前藥，在細胞內轉化為taurine chloramine（TauCl），這一種經臨床驗證的調節劑，可以平衡先天免疫系統的促炎和抗炎過程，有望成為從免疫機制治療ALS的藥物。

• MediciNova在研的小分子藥物MN-166（ibudilast）也進入治療ALS的2/3期臨床階段，它可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性細胞因子，包括巨噬細胞遷移抑制因子（MIF），有望治療多種神經退行性疾病如ALS；

• InFlectis BioScience在研的能穿透血腦屏障的小分子IFB-088（icerguastat）也在2a期試驗中展示出良好安全性和潛在療效。它能夠選擇性抑制真核翻譯起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增強綜合應激反應，為細胞提供對抗各種應激的保護屏障。

此外，抗體藥物、基因治療藥物等更多類型的新藥也陸續迎來新進展。比如：神濟昌華研發的以TRIM72為靶點的基因治療藥物SNUG01在美國獲批IND，適應癥為ALS。福貝生物開發的抗體藥物4B02-01注射液已經在中國獲批臨床，該產品有望通過特異性激活TrkB受體的下游信號通路，起到神經保護和修復作用。

創新技術助力，加速ALS以及CNS疾病新藥研發進程

根據文獻報道，當前“漸凍癥”新藥研發呈現出新的趨勢和突破方向。例如，隨著對ALS遺傳驅動因素、異常壓力反應和免疫機制等病理因素認識的逐漸深入，靶點研發呈現多元趨勢，作用機制也向多通路干預轉變；基于基因突變、腦脊液蛋白或影像學將患者人群細分，生物標志物如NfL作為疾病進展預測指標，也被越來越多用于臨床試驗設計。尤其值得注意的是，ALS作為一種神經系統疾病，其治療必須將藥物送入中樞神經系統（CNS），因此血腦屏障穿透技術的進步對該領域的新藥研發突破至關重要。

在合力突破的過程中，藥明康德都以全方位的支持，助力合作伙伴加速疾病創新療法的開發。

以CNS疾病領域的血腦屏障穿透技術為例，公開信息，藥明康德DMPK自2009年起開始進行CNS相關研究，擁有超過15年的臨床前CNS藥物研發經驗，建立了針對CNS藥物體外血腦屏障通透性評價的特色且準確性較高的“漏斗”模型。對于主要通過被動擴散入腦的CNS藥物，“漏斗”模型的評估準確性為100%。通過完善的體外、體內測試平臺，藥明康德DMPK能夠快速、準確、高效地對CNS藥物進行全方位藥代動力學相關評價，篩選出具有良好的腦通透性及穩定性的CNS候選藥物。根據早前公開信息，該平臺已完成包括常規小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實體類型項目百余項，成功助力全球客戶多個CNS藥物進入臨床階段。

再以當下多款在研ALS療法采用的鞘內注射技術為例，這是一種將藥物直接注入蛛網膜下腔（腦脊液循環系統）的技術，能夠繞過血腦屏障，使藥物快速作用于CNS。公開資料，藥明康德DMPK突破傳統技術局限，建立了一套特色鞘內遞送系統，在大小動物模型中實現腰椎鞘內插管精準定位給藥，將操作成功率提升至100%。該系統為臨床前CNS藥物的研發提供了標準化、高可靠性的技術能力，加速CNS靶向藥物的研發進程。

當下，仍有大量ALS患者缺乏有效的治療手段，這種致命疾病也仍有無數謎團需要科學家們探索。但我們相信，在創新和合作的驅動下，科學的進展終將沖破疾病的陰霾。期待更多創新療法研發順利，早日造福更多漸凍癥患者。

參考資料：

[1]Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Overview.Retrieved May 16，2024, From https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022

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[3]Immunity Pharma Presents New Data Supporting the Efficacy of IPL344 in ALS. Retrieved Apr 07, 2025.From https://www.prnewswire.com/news-releases/immunity-pharma-presents-new-data-supporting-the-efficacy-of-ipl344-in-als-302421483.html

[4]Amylyx Pharmaceuticals Receives U.S. FDA Fast Track Designation for AMX0114 for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis .Retrieved Jun 3, 2025.From https://www.amylyx.com/news/amylyx-pharmaceuticals-receives-us-fda-fast-track-designation-for-amx0114-for-the-treatment-of-amyotrophic-lateral-sclerosis

[5] NEUVIVO SEEKS FDA APPROVAL FOR ITS BREAKTHROUGH ALS TREATMENT NP001.Retrieved Oct 7, 2024.From https://www.neuvivo.com/news/neuvivo-seeks-fda-approval-for-its-breakthrough-als-treatment-np001

[6]What are the current trends in Amyotrophic Lateral Sclerosis treatment research and development? .Retrieved Mar 12, 2025.From https://synapse.patsnap.com/article/what-are-the-current-trends-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-treatment-research-and-development

[7]演講回顧 | 藥明康德科學論壇廣州站：“漏斗”模型助力CNS藥物滲透性評估.Retrieved Dec 4，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/MXvyakDs2oQnt66VWWofsA

[8]從腰椎到大腦：大鼠鞘內插管技術助力中樞神經系統（CNS）藥物精準遞送.Retrieved May 16，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/02lDYedix9yQnFwtBcBOEg

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