撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著肥胖癥、糖尿病及其他代謝綜合征的日益普遍，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的發病率也在上升。目前，全球約有 1 億人患有 MASH，預計到 2030 年，這一數字將達到 3.57 億。

MASH 是肝硬化、肝細胞癌進展的關鍵因素，也是導致肝移植的主要原因。盡管飲食和運動等生活方式的改變是治療 MASH 的主要手段，但對大多數患者而言，通過減重實現逆轉頗具挑戰性。迄今為止，美國 FDA 僅批準了一款藥物 Resmetirom 用于 MASH 的治療，因此，迫切需要確定新的藥物靶點并開發出有效的治療手段來應對患者群體龐大且日益增長的 MASH。

2025 年 6 月 30 日，江蘇大學嚴永敏團隊在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發表了題為 ： Oral administration of DSPE-PEG-cholic acid-modified ACDVs loaded with siLIMA1 for anti-MASH therapy 的研究論文。

該研究提出了一種大規模獲取人工細胞來源囊泡（ACDV）的新策略， 經過修飾后的 ACDV 可通過口服將 RNA 藥物安全、穩定地靶向遞送至肝臟，基于該遞送策略遞送的LIMA1 siRNA（siLIMA1），有效抑制了肝臟中 LIMA1 蛋白的表達，阻止了 MASH 進展，最終改善了肝功能，從而為 MASH 的治療提供了一種新策略。

目前，為 MASH 開發的藥物主要針對代謝、炎癥和纖維化。脂肪及其他代謝底物的過度堆積會引發持續的炎癥反應，并損害肝細胞。肝細胞釋放炎癥因子，激活肝巨噬細胞，后者進而刺激大量炎癥因子的釋放以及星狀細胞的活化。活化的星狀細胞分泌過多的細胞外基質，導致肝纖維化和膠原蛋白積聚，最終引發肝硬化。之前的研究表明，LIMA1在脂毒性肝細胞中的表達上調，且脂毒性肝細胞來源的富含 LIMA1 的小細胞外囊泡（EV）在代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）相關的肝纖維化中發揮著關鍵作用。因此，LIMA1 基因沉默可能是治療 MASH 的一種有前景的療法。

研究表明，小干擾 RNA（siRNA）遞送有望成為 MASH 的一種治療策略。然而，安全有效的 siRNA 遞送系統的開發是一項重大挑戰。

紅細胞（RBC）來源的細胞外囊泡（RBC-EV）或許能提供一種高效且無免疫原性的遞送選擇。由于其易于獲取且生物安全性良好，RBC-EV 有望成為治療肝病的潛在遞送平臺。然而，RBC-EV 有限的大規模生產和半衰期，限制了其通過口服遞送 RNA 藥物以治療肝臟疾病。

一種可行的策略是通過擠壓紅細胞來生成大量的人工細胞來源囊泡（artificial cell-derived vesicles，ACDV），以遞送 RNA 藥物。此外，用 DSPE-PEG 對納米顆粒進行修飾能夠增強納米顆粒的結構完整性，而膽酸（cholic acid，CA）修飾則能使納米顆粒具備通過口服靶向肝臟的能力。

然而，經過 DSPE-PEG 和 CA 修飾的 ACDV 作為 siRNA 藥物遞送載體，用于靶向肝臟治療 MASH 的潛力，目前仍不確定。

在這項新研究中，研究團隊通過擠壓紅細胞獲取了人工細胞來源囊泡（ACDV），通過電穿孔，將 LIMA1 siRNA（siLIMA1）裝載到 ACDV 中，再使用 DSPE-PEG 和膽酸進行修飾，成功構建了CA-ACDV@siLIMA1。其通過口服灌胃可靶向遞送至肝臟，有效抑制了肝臟中 LIMA1 蛋白的表達，使小鼠的脂肪變性、炎癥因子釋放和膠原沉積減少，阻止了 MASH 進展，最終改善了肝功能。這項研究為 MASH 的治療提供了一種新策略。

該研究的核心發現：

• 提出了通過擠壓紅細胞生成 ACDV 用于遞送 RNA 藥物的新策略；

• DSPE-PEG-CA 修飾賦予了 ACDV 口服肝靶向能力；

• LIMA1 基因沉默（siLIMA1）有望成為治療 MASH 的一種有效療法；

• DSPE-PEG-CA 修飾的 ACDV 遞送 siLIMA1 對 MASH 具有治療效果。

總的來說，該研究表明，通過擠壓紅細胞可輕松獲得人工細胞來源囊泡（ACDV），對 ACDV 進行 DSPE-PEG-CA 修飾，可賦予其通過口服的肝靶向能力，裝載 LIMA1-siRNA 等藥物后，CA-ACDVs@siLIMA1 能夠將藥物特異性遞送至肝臟，并對 MASH 產生顯著的治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00120-5