撰文 | Qi

在神經科學和腫瘤學的交叉領域， 研究人員 逐漸認識到神經系統活動對癌癥的發生和發展具有深遠影響 ， 特別是對于兒童常見的彌漫性中線膠質瘤（Diffuse Midline Glioma,DMG），這種高度侵襲性的腦瘤通常發生在腦干、丘腦和脊髓等中線結構，預后極差。近年來，研究發現神經元活動不僅能調控正常腦細胞的增殖，還能促進腦瘤的生長。然而，大多數研究集中在谷氨酸能神經元的作用上，而對膽堿能神經元如何影響DMG的研究仍是一片空白【1, 2】。

膽堿能神經元是一類釋放神經遞質乙酰膽堿（Acetylcholine,ACh）的神經元，廣泛分布于大腦的多個區域，尤其是中腦的腳橋核（Pedunculopontine Nucleus,PPN）和背外側被蓋核（Laterodorsal Tegmental Nucleus,LDT）。這些神經元通過長距離投射影響丘腦、腦橋等區域，而這些區域恰恰是DMG的高發部位。因此，研究膽堿能神經元是否以及如何影響DMG的生長，不僅有助于理解腦瘤的生物學機制，還可能為治療提供新的靶點。

2025年6月16日，來自斯坦福大學的Michelle Monje團隊在Cell雜志上發表了文章Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling， 結合光遺傳學、單細胞測序和藥理學干預，首次揭示了膽堿能神經元如何通過毒蕈堿受體（M1/M3）促進DMG的生長，并發現DMG細胞反過來能增強膽堿能神經元的活性，形成正反饋循環。這一發現不僅拓展了“癌癥神經科學”的領域，還為DMG的治療提供了潛在的新策略。

該 團隊首先構建了一種新型轉基因小鼠（Al230小鼠），使其膽堿能神經元（通過ChAT-IRES-Cre標記）能表達光敏蛋白ChRmine。通過光遺傳學刺激PPN或LDT，觀察其對少突膠質前體細胞（Oligodendrocyte Precursor Cells,OPCs）和DMG細胞的影響。 結果顯示 OPCs 和DMG 的增殖 均 受膽堿能神經元調控 ， 簡而言之， 刺激LDT可增加丘腦OPCs的增殖，但對腦橋無影響 ， 刺激PPN則促進腦橋OPCs的增殖，而對丘腦無作用 ， 這 種效應具有腦區特異性，例如LDT的激活也能增加皮層OPCs的增殖，但對海馬或伏隔核無影響。 此外， 在DMG小鼠模型中，光激活PPN或LDT能顯著增加腫瘤細胞的增殖（通過EdU標記檢測） ， 這種效應同樣具有環路特異性，即PPN主要影響腦橋DMG，LDT主要影響丘腦DMG。

隨后，該團隊 將人誘導多能干細胞（iPSC）分化的膽堿能神經元與DMG細胞共培養，發現膽堿能神經元能直接促進DMG細胞的增殖 ， 光激活膽堿能神經元后，這種促增殖效應進一步增強 。 此外，膽堿能神經元釋放的神經遞質 乙酰膽堿能以劑量依賴的方式促進DMG細胞的增殖和遷移 ， 毒蕈堿受體拮抗劑（M1/M3抑制劑）能完全阻斷這一效應，而 煙堿型 受體拮抗劑無效。

通過 對54例DMG患者的腫瘤樣本進行單細胞RNA測序， 他們 發現CHRM1和CHRM3（M1/M3受體編碼基因）在DMG細胞中高表達，尤其是在OPC樣細胞亞群中 ， 與其他腦瘤（如膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤）相比，CHRM1在DMG中具有獨特的表達模式。 該團隊進一步 在DMG小鼠模型中記錄PPN和LDT神經元的電活動，發現DMG細胞的存在會增強膽堿能神經元的自發放電頻率 ， 這種效應隨著腫瘤進展逐漸增強，提示DMG可能通過分泌因子（如BDNF）改變神經元的興奮性。使用GRAB傳感器（一種乙酰膽堿熒光探針）監測腫瘤微環境中的乙酰膽堿水平，發現DMG小鼠的乙酰膽堿釋放量隨時間增加，表明腫瘤與神經元之間存在正反饋循環。

綜上，這項工作表明首次揭示了膽堿能神經元—DMG細胞的正反饋循環，即膽堿能神經元通過釋放乙酰膽堿激活DMG細胞的M1/M3受體，促進其增殖和遷移，DMG細胞反過來增強膽堿能神經元的活性，抑制M1/M3受體能阻斷這一過程，為DMG治療提供新靶點。因此，使用現有藥物如毒蕈堿受體拮抗劑（如用于治療慢性阻塞性肺病或帕金森病的藥物）可能對DMG患者有益。通過干預神經元與腫瘤的“對話”， 人們 或許能更有效地對抗這種致命的兒童腦瘤。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.031

制版人： 十一

參考文獻

1. Huang-Hobbs, E., Cheng, Y.-T., Ko, Y., Luna-Figueroa, E., Lozzi, B., Taylor, K.R., McDonald, M., He, P., Chen, H.-C., Yang, Y., et al. (2023). Remote neuronal activity drives glioma progression through SEMA4F.Nature619, 844–850. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06267-2.

2. Barron, T., Yalc? ?n, B., Su, M., Byun, Y.G., Gavish, A., Shamardani, K., Xu, H., Ni, L., Soni, N., Mehta, V., et al. (2025). GABAergic neuron-to-glioma synapses in diffuse midline gliomas.Nature639, 1060–1068. https://doi. org/10.1038/s41586-024-08579-3.

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦