▎藥明康德

編者按：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）藥物是治療糖尿病和肥胖癥的研發熱點之一，目前全球已有超過80款相關藥物或藥物組合進入臨床開發階段，其中多肽療法仍是主流。作為醫藥創新賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供多種類型的多肽，包括線性、環狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯藥物的合成服務，支持從藥物發現、CMC開發到商業化生產的各個階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。今年，多項研究進一步揭示了GLP-1在減重等領域的作用機制，并且挖掘出具有全新靶點的潛力多肽分子。本文將與讀者分享2025上半年，多肽領域的重要前沿進展。

GLP-1減重機制新突破

以司美格魯肽（Semaglutide）為代表的GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）是目前治療肥胖和2型糖尿病的重要藥物，其通過抑制食欲和調節代謝發揮減重作用。過往研究已知背側迷走復合體（DVC）是GLP-1受體信號的關鍵腦區，而近期《細胞-代謝》的研究進一步找到了受影響的神經元亞群——表達腺苷酸環化酶激活多肽1（Adcyap1）的神經元。當孤束核Adcyap1+神經元被激活，小鼠的食物攝入顯著減少，這些變化主要促進了脂肪減少，而不是瘦體重的流失。這些神經元通過極后區中的GLP-1R神經元間接激活，進一步調控下游與飽腹感相關的腦區。這些發現為開發靶向Adcyap1+神經元的抗肥胖療法提供了新思路，有望在減少副作用的同時增強治療效果。

在司美格魯肽獲批之后，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/GLP-1受體雙重激動劑替爾泊肽（tirzepatide）是另一款備受矚目的潛在療法。替爾泊肽旨在通過同時激活兩條腸促胰島素通路從而改善血糖控制，在3期臨床試驗中顯示出顯著的減重效果。目前，FDA已經批準了替爾泊肽用于肥胖或超重的成人長期體重管理。

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不久前，一篇《細胞-代謝》論文揭示了替爾泊肽在肥胖個體中誘導減重的潛在機制。在熱量限制的肥胖小鼠中，長期的替爾泊肽治療可以提升能量消耗并有效抑制能量攝入，從而實現減重。同時，治療組的小鼠呼吸交換比降低，表明脂肪氧化得到了增強。在肥胖人群臨床試驗中，替爾泊肽同樣增加了脂肪氧化率，并在自由進食測試餐中降低了食欲和熱量攝入總量。根據這些臨床前及臨床結果，替爾泊肽的減重作用主要來自食欲抑制和脂肪利用增加。

此外，一篇發表于《自然-代謝》的論文揭示了替爾泊肽減重效果顯著的原因。該研究發現盡管GIP受體激動劑和拮抗劑都能產生減肥效應，但兩者的調控方式完全不同：GIP受體激動劑通過大腦中的GABA神經元直接發揮作用，完全不需要依賴GLP-1信號通路；而GIP受體拮抗劑則必須依賴GLP-1信號才能起效。而替爾泊肽作為GIP/GLP-1受體雙重激動劑，實際上通過兩條完全不同的通路觸發了減重效果，實現“雙管齊下”的效果，因此帶來更加可觀的減肥收益。

解鎖GLP-1藥物應用新場景

GLP-1RA因其顯著的減重效果成為代謝性疾病領域的焦點，但這類藥物的臨床價值遠不止于體重管理。從心血管保護、神經退行性疾病干預到改善外周血管功能，GLP-1RA通過多器官、多通路的調控機制展現出廣泛的治療潛力。今年上半年，就有多篇論文展示了其減重外突破性進展。

發表于《自然-醫學》的一項研究對超過21萬名開始使用GLP-1RA的糖尿病患者進行了全面分析，結果顯示使用GLP-1RA與神經認知疾病風險降低相關，同時減少了癲癇發作、凝血功能障礙和呼吸道感染的風險。此外，GLP-1RA顯著降低了心肌梗死、中風和心力衰竭的發生率，提示在心血管高危人群中具有應用價值。

除此之外，上半年還有多項研究解釋了GLP-1RA在心血管疾病與神經系統疾病中的保護作用。《自然-衰老》的一篇論文借助阿爾茨海默病小鼠模型發現了GLP-1RA改善阿爾茨海默病病理的機制。研究顯示，GLP-1RA治療可以增強小鼠小膠質細胞的吞噬功能，促進抗炎表型，并通過激活AMPK信號通路來減少淀粉樣蛋白的生成。同時，研究者還發現當阿爾茨海默病患者腦脊液中淀粉樣蛋白過多時，血液中GLP-1水平往往非常低，這也間接提示了補充GLP-1RA的合理性。

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另一項《自然-醫學》研究對接受司美格魯肽的肥胖患者進行了系統性的循環蛋白分析。分析結果顯示，司美格魯肽顯著下調了炎癥相關蛋白和致動脈粥樣硬化蛋白，同時上調了脂聯素等有益代謝因子。同時，司美格魯肽使肥胖患者的血清蛋白譜更接近低心血管風險人群。這些結果說明在減重之外，司美格魯肽具有直接的抗炎和器官保護作用。此外，《自然-醫學》一項研究則發現司美格魯肽與胰島素聯合治療時，可以提升糖尿病患者的血糖達標時間。這些結論都表明GLP-1療法不僅只是局限在減重，而是對多種疾病具有潛在健康益處。

多肽分子的新機遇

除了GLP-1療法本身，科學家也在平行尋找不依賴GLP-1受體的新型減重靶點。這種針對不同通路的多肽聯合療法可能會進一步提升減重效果并減輕副作用。

例如，《自然》雜志上的一項研究通過計算預測模型，系統分析了2600多種激素前體蛋白水解片段，從中篩選出具有潛在生物活性的多肽——BRINP2相關肽（BRP）。BRP并不依賴GLP-1信號通路發揮作用，而是通過激活中樞神經系統（如孤束核）的FOS信號，顯著減少攝食并增加脂肪氧化。此外，BRP與GLP-1RA聯用可進一步增強減重效果，提示其可能作為聯合療法的候選分子。

另一項發表于《科學-轉化醫學》的研究介紹了一種腸道激素PYY肽，它通過激活下丘腦的Y2受體抑制食欲。研究通過對PYY進行氨基酸替換獲得了新分子PYY1875，延長了其在體內的半衰期。在高脂飲食肥胖小鼠中，PYY1875與GLP-RA聯用產生的減重效果比GLP-1RA單藥提高50%。PYY1875通過激活孤束核Y2受體神經元，增強迷走神經傳入信號，與GLP-1的中樞作用形成互補。目前該研究已經推動至1期臨床試驗，并展現出良好的安全性。

將不同功能的載荷與多肽偶聯，所構成的多肽藥物偶聯物也成為產業興起的新熱點，目前已有超過30款多肽偶聯藥物入臨床開發階段。如今，科學界也在持續探索多肽偶聯藥物的作用機制與潛在應用。

例如，近期的一項《自然-代謝》研究就揭示了一種能阻斷GIP受體、同時激活GLP-1受體的多肽-抗體偶聯物實現體重減輕和代謝改善的神經機制。GIP受體和GLP-1受體在中樞神經系統中表達，并調節食物攝入。研究指出，這種多肽-抗體偶聯物通過室周器官激活參與食欲調節的下游腦區，在中樞神經系統GIP受體和GLP-1受體的信號傳導共同參與時，才能充分發揮減重作用。這項研究也表明，靶向大腦室周器官中的受體可能成為一種有前景的肥胖治療策略。

在快速發展的多肽偶聯藥物領域，WuXi TIDES也早有布局，配備有包括寡核苷酸、多肽、單體、配體、連接子、脂質等在內的“一站式”技術平臺，擁有豐富的化學合成經驗，可以滿足來自不同客戶、不同分子類型、不同偶聯位置、不同載荷的差異化需求，全面助力合作伙伴更好地實現新藥研發夢想。

展望未來，我們或許正站在了GLP-1療法廣闊圖景的起點。當新型多肽靶點、聯合療法與規模化產能形成合力，我們將有望迎來一個代謝疾病可防可控、慢性病治療全面革新的時代。在這條探索之路上，產學研的協同創新，正讓“治愈”相關疾病的愿景一步步照進現實。

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