撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

開(kāi)發(fā)出一種有效的Rett 綜合征療法一直極具挑戰(zhàn)性，這在很大程度上是因?yàn)檫@種罕見(jiàn)的遺傳疾病（每 10000 名女孩中就有 1 名患病）所伴有的認(rèn)知和身體損傷十分復(fù)雜，患者因 X 染色體上的MeCP2基因突變，導(dǎo)致出現(xiàn)重復(fù)的手部動(dòng)作、語(yǔ)言障礙和癲癇發(fā)作，同時(shí)還伴有非神經(jīng)系統(tǒng)器官（包括消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)）的問(wèn)題。

而現(xiàn)在，哈佛大學(xué) Wyss 研究所的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)利用人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)流程取得了重大突破，他們發(fā)現(xiàn)，一種名為伏立諾他（Vorinostat，一種已獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤的組蛋白去乙酰化酶抑制劑）的藥物，對(duì) Rett 綜合征具有良好的治療前景，在臨床前模型中，該藥物在多種神經(jīng)元和非神經(jīng)元組織中均表現(xiàn)出疾病修復(fù)能力。

該研究以：AI-enabled drug prediction and gene network analysis reveal therapeutic use of vorinostat for Rett Syndrome in preclinical models 為題，于 2025 年 7 月 1 日，發(fā)表在了Communications Medicine期刊。

Rett 綜合征的困境

Rett 綜合征是一種由 X 染色體上MeCP2基因突變引發(fā)的罕見(jiàn)遺傳病（女童發(fā)病率約1/10000）。患者除出現(xiàn)重復(fù)性手勢(shì)、語(yǔ)言障礙、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還會(huì)伴隨消化、肌肉及免疫系統(tǒng)的多器官損傷。

該疾病雖然是由單個(gè)基因突變引起，但該基因突變會(huì)引發(fā)多個(gè)基因的表達(dá)變化，進(jìn)而損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及其他多個(gè)器官的功能，這使得基于單一藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)廣泛有效的治療方法異常困難。此外，由于缺乏足夠廣泛且具有生物學(xué)相關(guān)性的藥物篩選，以及在識(shí)別涉及多個(gè)器官的多種表型的臨床相關(guān)靶點(diǎn)方面存在固有的復(fù)雜性，這一問(wèn)題變得更加復(fù)雜。

AI 驅(qū)動(dòng)的新藥發(fā)現(xiàn)

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)自主研發(fā)的nemoCAD人工智能系統(tǒng)，顛覆了傳統(tǒng)“單一靶點(diǎn)”藥物開(kāi)發(fā)模式：

1、構(gòu)建動(dòng)物模型：利用非洲爪蟾蝌的蚪模擬人類(lèi) MeCP2 基因突變，這些蝌蚪能夠重現(xiàn) Rett 綜合征的多器官癥狀，包括發(fā)育和行為遲緩、癲癇發(fā)作以及腸道、肌肉和大腦異常；

2、全基因組分析：對(duì)比健康與患病蝌蚪的全基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)變化；

3、藥物反向篩選：基于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）LINCS 數(shù)據(jù)庫(kù)中 19800 種藥物誘導(dǎo)的基因表達(dá)特征，鎖定能逆轉(zhuǎn)病理變化的候選藥物。

結(jié)果顯示，用于治療皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤的組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDAC抑制劑）——伏立諾他（Vorinostat）的治療效果最好。在患病蝌蚪中，該藥物顯著逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)、腸道、肌肉等多系統(tǒng)異常。

快速進(jìn)入臨床驗(yàn)證

基于伏立諾他已獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，Wyss 研究所孵化的生物技術(shù)公司Unravel Biosciences將啟動(dòng)快速轉(zhuǎn)化：

• 計(jì)劃 2025 年在哥倫比亞開(kāi)展 15 名女性患者的臨床試驗(yàn)；

• 采用 n-of-1 個(gè)性化化試驗(yàn)設(shè)計(jì)（針對(duì)每位患者調(diào)整不同的治療方案）；

• 推進(jìn)其專(zhuān)有制劑 RVL-001（伏立諾他新配方）的應(yīng)用。

論文通訊作者Donald Ingber博士表示，如果沒(méi)有我們獨(dú)特的基于 AI 的藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)算方法，以及與廣泛模擬 Rett 綜合征特征的創(chuàng)新疾病模型相結(jié)合，就不可能識(shí)別并進(jìn)一步開(kāi)發(fā)伏立諾他作為 Rett 綜合征潛在的首個(gè)治愈性療法。這種新的不依賴(lài)于靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)方法被證明極其快速且有效，再加上我們獨(dú)特的技術(shù)轉(zhuǎn)化能力，為我們攻克其他存在巨大需求且同樣極具挑戰(zhàn)性的疾病樹(shù)立了典范。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43856-025-00975-8