麻疹是由麻疹病毒（ Measles virus ）引起的一種急性呼吸道傳染病，常見于兒童，臨床上以發熱、上呼吸道炎癥、皮膚斑丘疹等為主要特征。麻疹病毒在分類上屬于副粘病毒科麻疹病毒屬，是一種非節段負鏈 RNA 病毒（ nsNSV ），具有很強的傳染性，其基本傳染數（ R0 ）可高達 18【1】， 即 在沒有外力介入，同時所有人都沒有免疫力的情況下， 平均 一名感染者最多 可 傳染 18人 。目前麻疹尚無特效治療藥物，主要通過接種麻疹、腮腺炎、風疹三聯疫苗（ MMR 疫苗）進行預防。近年來，麻疹疫情頻繁爆發，研究顯示 5% 的 兩劑疫苗 接種者仍 無法產生有效抗體【2】。 據世界衛生組織（ WHO ）發布的統計數據，全球范圍內， 2021 年約有 900 萬病例， 2022 和 2023 年均超過 1000 萬病例。 2023 年，全球仍有 10.75 萬人死于麻疹。隨著麻疹病例的激增，急需針對麻疹病毒進行特效藥物的開發。目前在研發階段的幾種非核苷類抑制劑（ non-nucleoside inhibitor ），如 ERDRP-0519 、 AS-136A 和 GHP-88309 已被報道能夠抑制麻疹病毒聚合酶活性【3,4】，但其作用機制仍不清楚。

尼帕病毒 （ Nipah virus ） 與麻疹病毒同屬于副黏病毒科 非節段負鏈 RNA 病毒 ，可以通過動物傳人或人傳人途徑傳播。感染該病毒可引發腦炎、肺炎等嚴重癥狀，致死率高達 75% 。然而，截至目前，還沒有上市的疫苗或抗病毒藥物預防或治療該病毒引起的感染。在麻疹病毒和尼帕病毒基因組編碼的蛋白中，由 L 和 P 蛋白組成的 RNA 依賴的 RNA 聚合酶復合物是抗病毒藥物研發的重要靶點。上海科技大學免疫化學研究所張賀橋 /Roger Kornberg 團隊長期致力于真核生物及病毒基因轉錄調控研究， 2024 年 12 月曾在 Science advances 報道尼帕病毒 RNA 聚合酶復合物的結構【5】，為本研究奠定了重要基礎。

2025 年 7 月 7 日 ， 上海科技大學免疫化學研究所張賀橋/Roger Kornberg研究團隊（結構生物化學課題組）在Cell期刊上 在線發表了題為Structures of themeasles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition的研究論文，報道了麻疹病毒RNA依賴RNA聚合酶復合物及其與兩種非核苷類抑制劑結合的結構特征，提出了非核苷類抑制劑的作用機制，并將該機制拓展到同屬副黏病毒科的尼帕病毒中。

在最新的研究中，研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡重構技術解析了 3.0 ? 分辨率的麻疹病毒 L-P 復合物 apo 狀態結構，結構顯示 L蛋白與四聚化的P蛋白組裝 形成完整復合物（圖1A）。隨后，課題組分別解析了兩種非核苷類抑制劑 ERDRP-0519 和 AS-136A 與 麻疹病毒 L-P 復合物結合的冷凍電鏡結構，分辨率分別為 3.4和3.3 ? 。兩種抑制劑都結合在 麻疹病毒 L-P 復合物“ GDN環 ” 附近 的口袋中（圖1B，1C），而“ GDN環 ”是 麻疹病毒 L-P 復合物催化活性中心一個高度保守的基序，對 RNA 的合成至關重要。團隊通過對比 apo 與抑制劑結合狀態的麻疹病毒 L-P 復合物結構 ，發現抑制劑可能采取了一種別構抑制的作用機制來 抑制麻疹病毒聚合酶的催化活性。 Apo 狀態下，“ GDN環 ” 處于“ GDN-in ”的構象，此時 RNA 可以正常合成，而抑制劑的結合使 “ GDN環 ” 偏轉了約 2.3 ? ，處于“ GDN-out ”構象（圖1D）。這一構象變化增加了鎂離子 - 核苷酸與產物 RNA 末端之間的距離，可能由此抑制 病毒聚合酶的催化活性。新鑒定的非核苷類抑制劑結合口袋有望成為麻疹病毒藥物開發的重要靶點。

基于以上發現，研究團隊對比了麻疹病毒與先前報道過的尼帕病毒 L-P 復合物結構，發現尼帕病毒的“ GDN環 ” 處可能也存在適于 ERDRP-0519 結合的口袋，從而抑制 尼帕病毒 L-P 復合物的催化活性。通過 表面等離子共振技術 和 體外 同位素 活性實驗 ，研究團隊驗證了 ERDRP-0519 對 尼帕病毒 L-P 復合物的結合及抑制能力，隨后 團隊解析 了3.0 ? 分辨率下 ERDRP-0519 結合 尼帕病毒L-P復合物的 冷凍電鏡 結構（圖1E）。 與預測一致， ERDRP-0519 采取了相同的別構調控機制，通過調控 “ GDN環 ” 從“ GDN-in ”到“ GDN-out ”的構象轉變，從而抑制聚合酶的活性。 該研究 揭示了非核苷類抑制劑作用于 麻疹病毒及尼帕病毒 的分子機制，為后續 抗病毒藥物 的 理性設計提供了 關鍵 的結構基礎。

圖1. 非核苷類抑制劑抑制麻疹病毒及尼帕病毒聚合酶 的 分子機制

(A) 麻疹病毒L-P復合物冷凍電鏡重構圖；(B) ERDRP-0519結合麻疹病毒L-P復合物 的分子 細節；(C) AS-136A結合麻疹病毒L-P復合物 的分子 細節；(D) 非核苷 類 抑制劑誘導麻疹病毒聚合酶 發生 構象變化；(E) ERDRP-0519結合尼帕病毒L-P復合物分子細節

免疫化學研究所結構生物化學課題組 2024 級博士研究生王逸儒、高級工程師趙莉霞為本研究共同第一作者，結構生物化學課題組負責人張賀橋副研究員 （Lead Contact） 、 Roger Kornberg 教授為本論文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X

制版人： 十一

參考文獻

1. Guerra, F.M., et al., The basic reproduction number (R(0)) of measles: a systematic review.Lancet Infect Dis,2017. 17 (12): p. e420–e428.

2. Kontio, M., et al., Waning antibody levels and avidity: implications for MMR vaccine-induced protection.J Infect Dis, 2012. 206 (10): p. 1542–8.

3. Cox, R.M., et al., Therapeutic targeting of measles virus polymerase with ERDRP-0519 suppresses all RNA synthesis activity.PLoS Pathog, 2021. 17 (2): p. e1009371.

4. Cox, R.M., et al., Orally efficacious broad-spectrum allosteric inhibitor of paramyxovirus polymerase.Nat Microbiol, 2020. 5 (10): p. 1232–1246.

5. Wang, Y., et al., Cryo-EM structure of Nipah virus RNA polymerase complex.Sci Adv, 2024. 10 (50): p. eadr7116.

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