撰文 |咸姐

膀胱癌（Bladder Cancer,BC）是全球第九大常見惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康。目前，對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療，卡介苗（Bacillus Calmette-Gu é rin,BCG）膀胱灌注是標(biāo)準(zhǔn)的免疫療法。BCG最初是作為一種抗結(jié)核疫苗而開發(fā)的，后來(lái)被確立為膀胱癌的黃金標(biāo)準(zhǔn)免疫療法。然而，其細(xì)胞和分子機(jī)制尚未完全明確。盡管BCG在部分患者中能夠誘導(dǎo)完全緩解，但存在諸多臨床限制，包括約50%的患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，且需要多次高劑量灌注，常伴隨不良反應(yīng)。對(duì)于無(wú)反應(yīng)的患者，推薦進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)，而這會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響【1】。因此，如何提高BCG的療效并減少治療強(qiáng)度，是當(dāng)前膀胱癌治療領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)BCG可以通過(guò)重編程骨髓中的造血干細(xì)胞（HSC），增強(qiáng)宿主對(duì)感染和腫瘤的免疫反應(yīng)。這種保護(hù)機(jī)制是通過(guò)骨髓中HSC的表觀遺傳重編程實(shí)現(xiàn)的，進(jìn)而導(dǎo)致 中樞訓(xùn)練免疫 （ central trained immunity ）的形成【2】。 類似地，在臨床前模型和膀胱癌患者中，多次BCG灌注也被證明可以重編程造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC），促進(jìn)長(zhǎng)期的抗腫瘤訓(xùn)練免疫【3】。此外，β-葡聚糖（一種真菌細(xì)胞壁成分）也被證明可以誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫。研究表明，β-葡聚糖能夠重編程骨髓中的HSC，增強(qiáng)對(duì)感染和腫瘤的保護(hù)性反應(yīng)。這種保護(hù)作用主要通過(guò)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活性氧（ROS）生成來(lái)實(shí)現(xiàn)。β-葡聚糖通過(guò)調(diào)節(jié)粒細(xì)胞生成（granulopoiesis），影響中性粒細(xì)胞的成熟和功能，使其成為增強(qiáng)BCG基礎(chǔ)免疫療法的有吸引力的候選藥物【4,5】。

2025年6月23日，來(lái)著加拿大麥吉爾大學(xué)的Maziar Divangahi團(tuán)隊(duì)在Immunity上在線發(fā)表 了文章A fungal-derived adjuvant amplifies the antitumoral potency of Bacillus Calmette-Guérin via reprogramming granulopoiesis，證實(shí)卡介苗BCG聯(lián)合β-葡聚糖（β-glucan）治療可通過(guò)重編程粒細(xì)胞生成過(guò)程，誘導(dǎo)產(chǎn)生具有增強(qiáng)抗腫瘤活性的訓(xùn)練中性粒細(xì)胞，阻止其向促腫瘤表型轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)完全的腫瘤清除和生存率。這些發(fā)現(xiàn)支持了β-葡聚糖作為一種安全有效的佐劑，能夠增強(qiáng)BCG在膀胱癌及其他實(shí)體瘤中的免疫治療效果，這種聯(lián)合免疫療法有望成為實(shí)體瘤治療的突破性策略。

基于已有研究發(fā)現(xiàn)，本文研究人員首先 評(píng)估了臨床用TICE株膀胱內(nèi)灌注BCG能否通過(guò)重編程HSC來(lái)誘導(dǎo)針對(duì)BC的中樞訓(xùn)練免疫應(yīng)答。通過(guò)構(gòu)建 小鼠膀胱癌原位模型， 采用膀胱內(nèi)（IB）注射BCG的方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，單次或多次BCG-IB治療顯著提高了小鼠的生存率（50%-70%），降低了腫瘤負(fù)荷。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BCG能夠到達(dá)骨髓，并在其中 顯著擴(kuò)增了HSC，特別是短期造血干細(xì)胞（ST-HSC）和多能祖細(xì)胞（MPP），同時(shí)減少了長(zhǎng)期造血干細(xì)胞（LT-HSC）的數(shù)量 。單細(xì)胞多組學(xué)分析顯示， BCG處理后的HSC上調(diào)了與抗原呈遞相關(guān)的干擾素反應(yīng)基因（如H2-K1），以及在中性粒細(xì)胞中高表達(dá)的S100a8和S100a9基因，而與促炎反應(yīng)相關(guān)的基因（如NF-κB通路）則受到抑制。此外，BCG處理還增加了骨髓和膀胱中中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的頻率和絕對(duì)數(shù)量，同時(shí)其他免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及CD4+和CD8+ T細(xì)胞）在膀胱中的浸潤(rùn)也有所增加。這些結(jié)果表明， BCG-IB能夠重編程HSPC，促使其向粒細(xì)胞系和髓系分化，增強(qiáng)具有抗腫瘤活性的"訓(xùn)練"單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞（DC）的生成，這些細(xì)胞不僅能浸潤(rùn)腫瘤組織，更能協(xié)同激活廣泛的先天性與適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

有研究顯示， β-glucan通過(guò)全身給藥（腹腔注射，i.p.）可重編程HSC，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)感染和腫瘤的免疫防御能力。因此，本文研究人員同時(shí)探究了β-glucan-IB治療在臨床前膀胱癌模型中是否能夠誘導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。研究結(jié)果顯示，β-glucan-IB治療顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并將小鼠生存率提高40%。單細(xì)胞多組學(xué)分析顯示，β-glucan重編程了骨髓中的HSPC，上調(diào)了與中性粒細(xì)胞成熟（如Camk1d） 以及與線粒體結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因， 同時(shí)增強(qiáng)了干擾素信號(hào)通路（如Stat2和Irf家族）的轉(zhuǎn)錄因子活性， 這些基因的表達(dá)可能影響中性粒細(xì)胞的半衰期和分化 。 此外，β-葡聚糖處理還增加了骨髓和膀胱中中性粒細(xì)胞的頻率和絕對(duì)數(shù)量，同時(shí)減少了腫瘤生長(zhǎng)，顯著提高了小鼠的生存率。這些結(jié)果表明， β-glucan-IB治療可通過(guò)促進(jìn)中樞訓(xùn)練免疫向粒細(xì)胞系分化，并產(chǎn)生能夠浸潤(rùn)膀胱組織的"訓(xùn)練"中性粒細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)并提高生存率。

既然BCG或 β-glucan單獨(dú)治療均可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減少和生存率增加，那么兩者聯(lián)合 的 治療的效果如何呢？答案是非常可喜的。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單次聯(lián)合治療（BCG和 β-glucan ）能夠顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果，接受聯(lián)合治療的小鼠在治療后21天內(nèi)腫瘤完全消失，且在長(zhǎng)達(dá)80天的隨訪中未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)，生存率達(dá)到100%。 單細(xì)胞多組學(xué)分析顯示，聯(lián)合治療能夠在HSPC中形成特定的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳特征，上調(diào)了中性粒細(xì)胞活化、遷移和代謝相關(guān)基因，同時(shí)增強(qiáng)了干擾素信號(hào)通路（如Irf家族）和抗原呈遞相關(guān)基因的表達(dá)。這種重編程促進(jìn)了粒細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨髓和腫瘤中中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加。更重要的是，聯(lián)合治療訓(xùn)練的中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的活性氧（ROS）產(chǎn)生能力和抗腫瘤活性，并能抵抗腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的促血管生成表型（T3表型）轉(zhuǎn)化。通過(guò)活體顯微鏡和3D重建技術(shù)證實(shí)，這些訓(xùn)練后的中性粒細(xì)胞能有效浸潤(rùn)腫瘤核心區(qū)域并抑制血管生成。中性粒細(xì)胞清除實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了其在聯(lián)合療法中的關(guān)鍵作用。這些結(jié)果表明，經(jīng)BCG 和 β-glucan聯(lián)合治療誘導(dǎo)的訓(xùn)練的中性粒細(xì)胞能夠在膀胱內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起更強(qiáng)大的免疫攻擊， 實(shí)現(xiàn)對(duì)膀胱癌的完全清除和長(zhǎng)期生存。

基于以上結(jié)果，研究人員進(jìn)一步探究了這種雙聯(lián)治療效果是否能擴(kuò)展到其他實(shí)體瘤中。以 MB49膀胱癌皮下模型和B16-F10黑色素瘤模型為例 ，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在腫瘤接種前系統(tǒng)性給予聯(lián)合治療能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至在某些小鼠中實(shí)現(xiàn)完全消退；而在腫瘤接種后進(jìn)行局部聯(lián)合治療同樣顯著抑制了兩種腫瘤的生長(zhǎng)。 與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療誘導(dǎo)了骨髓中LKS+細(xì)胞群的擴(kuò)增，并增加了骨髓、外周血和腫瘤組織中中性粒細(xì)胞的數(shù)量。這些中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出干擾素響應(yīng)特征，且 能夠抵抗腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的促腫瘤轉(zhuǎn)化 。研究結(jié)果表明，BCG和β-glucan聯(lián)合療法通過(guò)重編程造血系統(tǒng)產(chǎn)生訓(xùn)練免疫，不僅能有效對(duì)抗膀胱癌，還能在其他實(shí)體瘤（如黑色素瘤）中誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

綜上所述，本研究證實(shí)，在現(xiàn)行BCG膀胱癌治療方案中聯(lián)合應(yīng)用β-glucan，不僅能顯著增強(qiáng)BCG療效，還可減少灌注治療次數(shù)，而這是通過(guò)重編程HSPC以生成具有增強(qiáng)ROS生成能力及抗促腫瘤轉(zhuǎn)化的訓(xùn)練中性粒細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。這無(wú)疑拓展了訓(xùn)練免疫在實(shí)體瘤治療中的臨床應(yīng)用前景，為開發(fā)高效低毒的免疫聯(lián)合療法提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。鑒于β-glucan已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，其與BCG聯(lián)用治療膀胱癌乃至其他實(shí)體瘤的安全性和臨床可行性已具備充分依據(jù)， 未來(lái)，這種基于訓(xùn)練免疫的聯(lián)合治療方案有望在臨床中得到應(yīng)用，為癌癥患者提供更有效的治療選擇。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.026

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Flaig, T.W., et al. (2020). Bladder Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J. Natl. Compr. Canc. Netw.18, 329–354.

2. Kaufmann, E., et al. (2018). BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis.Cell172, 176–190.e19.

3. Daman, A.W., et al. (2024). Microbial cancer immunotherapy reprograms hematopoietic stem cells to enhance anti-tumor immunity. Preprint at bioRxiv.

4. Kalafati, L., et al. (2020). Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity.Cell183, 771–785.e12.

5. Moorlag, S.J., et al. (2020). beta-Glucan Induces Protective Trained Immunity against Mycobacterium tuberculosis Infection: A Key Role for IL-1.Cell Rep. 31, 107634.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦