▎藥明康德

編者按：以生成酮體為目的的生酮飲食（ketogenic diet）近年來備受關注，這種“網紅”飲食模式以低碳水、中等蛋白質和高脂肪為特征。一些研究證據顯示，生酮飲食可以幫助2型糖尿病患者減輕體重并控制血糖、改善代謝指標。此外，生酮飲食甚至可能提升部分抗癌藥物的治療效果。

傳統理論認為，生酮飲食協助抗癌的機制主要依賴于對胰島素水平的調控，但最新研究揭示了一個令人意外的機制：真正影響抗癌藥療效的不是營養素組成，而是食物中的植物成分。腸道菌群通過代謝這些成分，能夠間接調控抗癌藥物的生物活性。這一發現為理解飲食與抗癌療效的關聯提供了全新視角。藥明康德為該研究提供了賦能支持。

抗癌藥物存在顯著的個體療效差異，而飲食可能是關鍵因素之一。在臨床前研究中，包括生酮飲食在內的多種飲食方案不僅可延緩腫瘤進展，還能增強藥物敏感性。例如在難治性胰腺癌模型中，生酮飲食聯合化療及PI3K抑制劑就顯示出協同增效作用。值得注意的是，飲食的影響不僅體現在營養素配比上，更與食物原料、加工方式及消化吸收特性密切相關。其中，植物化學物質這類常被忽視的成分因其豐富的化學多樣性以及與腸道菌群的互作，成為影響藥物活性的潛在作用樞紐。

圖片來源：123RF

在這項近期研究中，為了深入探究飲食對PI3K抑制劑抗癌療效的調控機制，研究人員在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中對比了兩類由純化物質組成的飲食（分別為生酮飲食和高碳水化合物飲食）以及未純化的常規飼料，對PI3K抑制劑療效的各自影響。結果顯示，相比于常規飼料，兩種純化飲食能顯著增強PI3K抑制劑的抗腫瘤活性，并且這一效果與飲食中的碳水化合物等營養素組成無關。

如果不是營養素，那么決定抗癌療效的關鍵因素是什么？進一步研究發現，抗生素介導的腸道菌群耗竭能夠完全模擬純化飲食對PI3K抑制劑的增效作用，提示腸道微生物在這一過程中發揮關鍵作用。藥代動力學分析表明，這種增效源于腸道菌群調控的藥物代謝改變——純化飲食和抗生素處理均能顯著增加PI3K抑制劑的暴露量，而藥物暴露量直接影響對腫瘤生長的控制。

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深入機制解析表明，當純化飲食中的蛋白質來源從酪蛋白改為大豆時，PI3K抑制劑的暴露量降低，抗癌活性亦被抑制。這一現象與大豆中的皂苷類物質密切相關：腸道菌群可將其代謝為皂醇，后者通過激活核受體PXR上調多種關鍵藥物代謝CYP酶的表達，從而加速PI3K抑制劑的清除，導致其無法實現持久的腫瘤控制。

由此，這一發現確立了通過"膳食植物化學物質-腸道菌群-肝臟代謝"網絡，飲食調控PI3K抑制劑療效的核心機制，改寫了傳統理論中碳水化合物限制和胰島素調控占主導地位的觀點。事實上，決定飲食對PI3K抑制劑療效的關鍵并非宏量營養素比例，而是飲食中植物化學物質的含量差異——這類物質在天然食物（如水果、蔬菜）以及未經純化的標準飼料中含量豐富，但在精制食品、純化飼料以及生酮飲食中幾乎完全缺失。

本研究發現對臨床實踐具有重要啟示。首先，癌癥治療方案制定需綜合評估患者的飲食結構、腸道菌群特征及近期抗生素使用情況，這些因素可能顯著影響藥物代謝和療效。其次，未來研究應聚焦于特定功能菌株（如大豆皂苷轉化菌）的鑒定及其在人群中的分布特征，以開發基于菌群調控的個體化輔助療法。此外，考慮到現代飲食中精加工食品的普及，臨床營養干預可能需要重新評估天然植物成分的補充價值，以優化抗癌治療的整體效果。

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