撰文 |咸姐

癌癥是導(dǎo)致人類過早死亡的主要原因之一，其發(fā)病機制復(fù)雜，受到多種因素的影響。這些因素既包括腫瘤細(xì)胞或組織固有的內(nèi)在因素，如基因突變、染色體異常等，也包括來自腫瘤微環(huán)境或個體行為的外在因素，如吸煙、飲酒、環(huán)境污染等。在癌癥生物學(xué)中，性別和年齡對組織和腫瘤的暴露具有多樣的影響，但它們的作用以及更為重要的相互作用，目前仍然知之甚少。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在非生殖系統(tǒng)器官中，許多癌癥的發(fā)病率存在顯著的性別差異，盡管性激素在其中的作用有時被懷疑，但相關(guān)研究卻相對較少。此外，年齡相關(guān)激素的產(chǎn)生在性別之間存在一致性差異，這在未被公認(rèn)為激素依賴性癌癥中常被低估【1,2】。性別、年齡和種族等因素對癌癥患者的管理至關(guān)重要，然而，目前對于性別和年齡相關(guān)動態(tài)的理解仍然有限，這嚴(yán)重限制了癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療和治療策略的發(fā)展。因此，深入研究性別和年齡在癌癥中的作用及其相互作用，對于改善癌癥的預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。

近日，來自法國巴黎文理研究大學(xué)的Lionel Larue團隊在Nature上在線發(fā)表題為Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin的文章，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前女性患癌癥的風(fēng)險更高，特別是黑色素瘤。研究指出E-鈣粘蛋白（ E-cadherin，CDH1）在雌激素驅(qū)動的癌癥中起關(guān)鍵作用，并揭示了一個涉及 E-cadherin 、β-連環(huán)蛋白（ β-catenin，CTNNB1 ）、雌激素受體α（ERα，ESR1）和胃泌素釋放肽受體（GRPR）的雌激素敏感通路，會 增強女性黑色素瘤的侵襲性。通過靶向GRPR或ERα，可以減少小鼠的癌癥轉(zhuǎn)移，顯示出治療潛力。這項研究強調(diào)了性別因素在癌癥治療中的重要性，并為開發(fā)針對女性癌癥的新療法提供了思路。

盡管男性的總體癌癥風(fēng)險高于女性，但本文研究人員通過分析全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性的癌癥發(fā)病率更高，尤其是在惡性黑色素瘤中，而且這與年輕女性的雌二醇水平的高峰期相吻合，而睪酮水平在各年齡段保持穩(wěn)定，這進一步凸顯了雌激素在癌癥發(fā)生中的潛在作用。 他們還發(fā)現(xiàn)，CDH 1（編碼 E-cadherin ）mRNA水平在年輕女性中低于男性或老年女性，提示 E-cadherin 的低表達可能增加雌激素驅(qū)動的癌癥易感性。

隨后，研究人員構(gòu)建了 E-cadherin條件性敲除的 小鼠黑色素瘤模型，發(fā)現(xiàn) E-cadherin 的缺失對黑色素瘤的初始發(fā)生、原發(fā)腫瘤的數(shù)量或其發(fā)生率并沒有顯著影響，但是會顯著增強黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移能力，且這種增強效應(yīng)表現(xiàn)出明顯的性別偏倚，在雌性小鼠中更為顯著。RNA測序（RNA-seq）分析基因表達變化后發(fā)現(xiàn)，GRPR在 E-cadherin缺失的 雌性小鼠黑色素瘤中顯 著上調(diào)。染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析確認(rèn)了在 這些腫瘤細(xì)胞中GRPR啟動子區(qū)域存在活躍的H3K27ac修飾，表明GRPR的表達受到轉(zhuǎn)錄調(diào)控。與此同時，研究還發(fā)現(xiàn) E-cadherin可以在多種癌癥類型中調(diào)節(jié)GRPR， 而GRPR的上調(diào)與腫瘤的侵襲性基因表達特征相關(guān)，并且在人類黑色素瘤中，GRPR的高表達與女性患 者的不良預(yù)后相關(guān)。

嚙齒類動物和人類肺部中GRP（GRPR的內(nèi)源性配體）的表達表明，GRPR的激活可能驅(qū)動促轉(zhuǎn)移機制。本文 研究人員 通過體外和體內(nèi)實驗探索GRPR在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)只有表達Grpr的細(xì)胞能夠在小鼠的肺部形成轉(zhuǎn)移灶，而且僅Grpr的表達就足以促進肺轉(zhuǎn)移，使用GRPR拮抗劑RC-3095處理的小鼠，其肺部轉(zhuǎn)移顯著減少，提示靶向GRPR或許是一種有效的治療策略。 為揭示GRP激活GRPR促進轉(zhuǎn)移的細(xì)胞機制，研究人員首先評估了其對細(xì)胞生長的影響，發(fā)現(xiàn) GRPR激活能夠顯著增強黑色素瘤細(xì)胞的克隆形成能力、抗凋亡能力和侵襲能力，而RC-3095能夠阻斷這些效應(yīng)，減少小鼠模型中的肺轉(zhuǎn)移。其次，研究人員使用PamGene激酶芯片分析技術(shù)檢測了GRPR激活后細(xì)胞內(nèi)激酶活性的變化，發(fā)現(xiàn)GRPR激活主要觸發(fā)了蛋白激酶C（PKC）的活性，同時也觀察到PKAα和PRKX的輕微激活。RNA測序分析進一步確認(rèn)了Gαq/11信號通路在GRPR激活后被激活，而且GRPR激活能夠促進IP3-DAG信號通路的下游產(chǎn)物IP1的生成，這一過程可被RC-3095阻斷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)GRPR激活后YAP1的核定位增加，且YAP1激活的轉(zhuǎn)錄程序與GRPR激活后的細(xì)胞表型變化密切相關(guān)。 總之，GRP激活GRPR可刺激Gαq信號傳導(dǎo)，進而啟動由YAP1調(diào)控的轉(zhuǎn)移程序。

與此同時，研究人員通過 ChIP-seq分析發(fā)現(xiàn)，在雌性小鼠的黑色素瘤細(xì)胞中，CDH1缺 失導(dǎo)致 β-catenin和 ESR1的活性顯著增加，進而促進了GRPR的表達。通過基因沉默和過表達實驗，研究人員證實了 β-catenin和 ESR1在調(diào)節(jié)GRPR表達中的關(guān)鍵作用。這些結(jié)果表明，CDH1缺失通過 β-catenin 和ESR1的激活，特異性地促進了雌性個體中GRPR的表達，從而可能解釋了為什么 在雌性中觀察到更高的GRPR活性和相關(guān)的腫瘤侵襲性。 CDH1-ESR1-GRPR軸形成了一個正向反饋循環(huán)：GRPR激活可抑制CDH1表達，而雌激素（E2）通過激活ERα進一步增強該循環(huán)，進一步抑制CDH1（圖1）。 進一步地，為了評估雌激素信號在Grpr陽性黑色素瘤中的臨床意義，研究人員利用體外和體內(nèi)實驗證實，雌激素受體拮抗劑氟維司群（Fulvestrant）能夠顯著抑制由胃泌素釋放肽（GRP）誘導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞的侵襲能力，顯著減少小鼠肺部的轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，降低轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)，由此表明 雌激素信號通路可增強GRPR陽性黑色素瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移能力，而Fulvestrant在體內(nèi)外實驗中均能有效抑制上述過程。

圖1

最后，研究人員 分析了乳腺癌組織中的基因表達數(shù)據(jù)和臨床樣本，發(fā)現(xiàn)CDH1和GRPR之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。同時，在表達突變型E-cadherin的乳腺癌腫瘤中，GRPR和ESR1的mRNA水平顯著升高。免疫組化染色和基因沉默實驗也進一步證實CDH1-GRPR軸在乳腺癌中是活躍的，且E-cadherin的缺失會通過激活雌激素信號通路來上調(diào)GRPR的表達，從而可能促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。由此可見，CDH1-GRPR 調(diào)控環(huán)路在不同癌種及生理環(huán)境中均具有保守作用，提示其可能具有更廣泛的生物學(xué)意義。

綜上所述，本研究證實E-cadherin表達下調(diào)會增強β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性，從而提升ESR1表達并誘導(dǎo)GRPR轉(zhuǎn)錄，最終激活YAP1并啟動轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)，這一最新發(fā)現(xiàn)的CDH1-CTNNB1-ESR1-GRPR-YAP1信號軸揭示了一條女性特異性的腫瘤轉(zhuǎn)移通路，為治療靶點的開發(fā)提供了新方向（圖1）。研究結(jié)果強調(diào)了在疾病診療中重視性別差異的重要性，提出了一種性別特異性治療策略，有望改善因 E-cadherin 缺失導(dǎo)致ERα和GRPR表達的女性癌癥患者的治療效果。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09111-x

制版人： 十一

參考文獻

1. Dong, M. et al. Sex differences in cancer incidence and survival: a pan-cancer analysis. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.29, 1389–1397 (2020).

2. Rubin, J. B. et al. Sex differences in cancer mechanisms.Biol. Sex Differ.11, 17 (2020).

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